Development of precision medicine for molecular inhibitor resistant patients using patient-derived cancer cell lines

使用患者来源的癌细胞系开发针对分子抑制剂耐药患者的精准医疗

• 批准号: 19J12401
• 负责人: 眞鍋 維志
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J12401/
• 关键词: Osimertinib; IGF2; EGFR阻害薬; 分子標的薬

本研究では患者由来肺癌細胞株を樹立したことを通して、IGF2の過剰発現が第3世代EGFR阻害薬であるOsimertinibの耐性化に関わることを見出した。まず、IGF1R阻害薬であるLinsitinibがOsimertinibと併用することで耐性株の増殖が抑制され、さらにはアポトーシスを誘導することを確認した。また、IGF関連遺伝子の発現プロファイルを定量することで、IGF1RのリガンドであるIGF2が過剰発現していることを発見した。さらに、患者由来細胞株KOLK43のin vivoモデルの免疫染色により、IGF2が腫瘍細胞から自己分泌されることを確認した。そして、in vivoでも薬剤感受性試験を行い、OsimertinibとLinsitinibが併用効果を認めることを証明した。次に、Osimertinib耐性化前後の臨床検体を用いて、IGF2の発現量が異なるかの比較検討を行った。その結果、4/6症例でOsimertinib耐性化後にIGF2発現量の上昇を認め、IGF2過剰発現による耐性化が臨床上でも起こりえることを示した。以上より、本研究ではIGF2自己分泌によるIGF1R活性化がOsimertinibの耐性化機序であることを証明した。さらには、この耐性化機序が臨床でも起こりえることを示し、Osimertinib耐性後の肺癌患者の治療選択肢を広げる可能性があった。

This study で は origin in patients with lung cancer cell lines を set し た こ と を tong し て, IGF2 の before turning 発 が third generation now EGFR inhibitor against 薬 で あ る Osimertinib の patience the に masato わ る こ と を shows し た. ま ず, IGF1R resistance against 薬 で あ る Linsitinib が Osimertinib と and す る こ と で patience strains の raised colonization が inhibit さ れ, さ ら に は ア ポ ト ー シ ス を induced す る こ と を confirm し た. ま た, IGF masato even survived 伝 の 発 now プ ロ フ ァ イ ル を quantitative す る こ と で, IGF1R の リ ガ ン ド で あ る IGF2 が before turning 発 now し て い る こ と を 発 see し た. さ ら に, patient origin cell lines KOLK43 の in vivo モ デ ル の immune dyeing に よ り, IGF2 が swollen sores cells か ら themselves さ れ る こ と を confirm し た. そ し て, the in vivo で も 薬 tonic susceptibility test を い, Osimertinib と Linsitinib が and sharper fruit を recognize め る こ と を prove し た. Time に, before and after Osimertinib patient clinical 検 の を with い て, IGF2 の 発 different showing quantity が な る か の is 検 line for を っ た. そ の results, 4/6 cases で Osimertinib patience after に IGF2 発 now rising volume の を recognize め, IGF2 turning 発 now に よ る patience the が clinically で も up こ り え る こ と を shown し た. The above よ よ, this study で で IGF2 secretes によるIGF1R, activates がOsimertinib, and the sequence of the <s:1> tolerance mechanism である とを とを proves that た. さ ら に は, こ の tolerance mechanism for sequence が clinical で も up こ り え る こ と を し, Osimertinib patience sentaku の の lung cancer treatments after limb を hiroo げ る possibility が あ っ た.

项目成果

Establishment of patient-derived cancer cells to elucidate the resistant mechanism of tyrosine kinase inhibitors.

建立患者来源的癌细胞以阐明酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制。

• 发表时间: 2020
• 作者: Manabe Tadashi;Yasuda Hiroyuki;Terai Hideki;Kagiwada Harumi;Hamamoto Junko;Ebisudani Toshiki;Kobayashi Keigo;Masuzawa Keita;Ikemura Shinnosuke;Kawada Ichiro;Hayashi Yuichiro;Fukui Kazuhiko;Horimoto Katsuhisa;Fukunaga Koichi;Soejima Kenzo;Tadashi Manabe
• 通讯作者: Tadashi Manabe

IGF2 Autocrine-Mediated IGF1R Activation Is a Clinically Relevant Mechanism of Osimertinib Resistance in Lung Cancer

• DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-19-0956
• 发表时间: 2020-04-01
• 期刊: MOLECULAR CANCER RESEARCH
• 影响因子: 5.2
• 作者: Manabe, Tadashi;Yasuda, Hiroyuki;Soejima, Kenzo
• 通讯作者: Soejima, Kenzo

Establishment of patient-derived cancer cell lines to elucidate the resistant mechanism of tyrosine kinase inhibitors.

建立患者来源的癌细胞系以阐明酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制。

• 发表时间: 2019
• 作者: Manabe Tadashi;Yasuda Hiroyuki;Terai Hideki;Kagiwada Harumi;Hamamoto Junko;Ebisudani Toshiki;Kobayashi Keigo;Masuzawa Keita;Ikemura Shinnosuke;Kawada Ichiro;Hayashi Yuichiro;Fukui Kazuhiko;Horimoto Katsuhisa;Fukunaga Koichi;Soejima Kenzo;Tadashi Manabe;Tadashi Manabe
• 通讯作者: Tadashi Manabe

Elucidating resistant mechanism of tyrosine kinase inhibitors using patient-derived cancer cell lines.

使用患者来源的癌细胞系阐明酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制。

• 发表时间: 2019
• 作者: Manabe Tadashi;Yasuda Hiroyuki;Terai Hideki;Kagiwada Harumi;Hamamoto Junko;Ebisudani Toshiki;Kobayashi Keigo;Masuzawa Keita;Ikemura Shinnosuke;Kawada Ichiro;Hayashi Yuichiro;Fukui Kazuhiko;Horimoto Katsuhisa;Fukunaga Koichi;Soejima Kenzo;Tadashi Manabe;Tadashi Manabe;Tadashi Manabe
• 通讯作者: Tadashi Manabe