フランの脱水型分子内不斉アリル化を基軸とする生理活性天然有機化合物の合成研究

基于呋喃脱水分子内不对称烯丙基化合成生物活性天然有机化合物的研究

基本信息

批准号：
19J12562
负责人：
岩瀬翔太郎
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J12562/
关键词：
脱水型不斉アリル化反応ハロゲン結合 DielsーAlder反応

项目摘要

所属研究室で開発されたルテニウム/ブレンステッド酸混合触媒系は、塩基性条件下アリルドナーとしてアリルエステルやアリルハライドを用いる従来の「脱塩型」の反応とは異なり、アリルアルコールを求電子部位として用いた脱水的な不斉アリル化反応を実現できる。触媒反応成績体が化学変換特性に富むアルケニル基を有するため、引き続く多段階合成への展開が容易であることに加え、原子効率やEファクターの観点からもその有用性が高いといえる。従来の塩基性条件下機能する脱塩型変換にパラダイムシフトをもたらした触媒系として注目される。申請者は、本触媒系の深化を目的に、芳香族複素環基質への適用と、確立した触媒法を基盤とする有用物質の触媒的不斉合成への展開をめざした。その結果、ピロール、フランに代表される芳香族複素環基質に有効性を見出した。本触媒系に関するこれまでの提唱反応機構では、ブレンステッド塩基としてルテニウムカルボキシラトが求核部位と水素結合を形成することが反応性とエナンチオ選択性獲得に重要であると考えられていた。そのためピロールのような非プロトン性求核剤ではエナンチオ選択性発現根拠が説明できない。そこで、重水素標識実験と配位子のハロゲン効果を検証した結果、ハロゲン結合形成による基質触媒複合体構造の安定化を含む、σアリル錯体中間体を経由する新たな反応機構を提示することができた。求核剤の活性プロトンの有無に関わらない統一的な反応機構の提示を行うことができた。さらに、申請者は触媒反応成績体である三環性アリルフランに対する分子間Diels―Alder反応が触媒反応で制御したアリル基の立体反発を受け立体選択的に進行することを見出した。引き続くLewis酸を用いる酸素架橋環の位置及び立体選択的な開環反応の実現によって、オピオイドの代表分子であるモルヒネの主骨格を形成できることを明らかにした。

在我们实验室中开发的氟苯甲酸/布鲁斯特酸混合催化剂系统不同于在基本条件下使用Allyl酯或Allyl卤化物作为Allyl供体的常规“去盐”反应，并且可以将脱水的不对称烯丙基烯丙基烯丙基化反应以电力为电位。由于催化反应产物具有富含化学转化特性的烷基，因此很容易发展为随后的多步合成，并且从原子效率和电子因素的角度来看，可以说这是非常有用的。它吸引了作为一种催化剂系统的注意力，它导致了脱盐转化的范式转变，在常规的基本条件下起作用。为了加深催化剂系统，申请人旨在将其应用于芳族杂环底物，并将其发展为基于已建立的催化方法的有用物质的催化不对称合成。结果，在芳族杂环底物（如吡咯和呋喃）中发现了有效性。在以前提出的该催化剂系统的反应机制中，人们认为与偶氮羧基的亲核位点形成氢键作为Brönsted碱，对于实现反应性和对映选择性至关重要。因此，无法用催眠型亲核试剂（如吡咯）来解释对映选择性的表达的基础。因此，由于氘标记实验并验证配体的卤素作用，我们能够通过σ-酰基复合物中间体提出一种新的反应机理，包括通过卤素键形成稳定底物催化的复合结构。可以提出一种与亲核试剂中有活性质子的存在无关的统一反应机制。此外，申请人发现，分子间的DIELS-ALDER反应针对三环烯丙基氟素（一种催化反应产物）在由催化反应控制的烯丙基群的立体螺栓上进行了立体选择。据揭示，随后使用路易斯酸的氧桥环和立体选择环反应的位置的实现可以形成吗啡的主要主链，这是阿片类药物的代表性分子。