代謝物バイオマーカーを指標とする新規パーキンソン病治療薬の創出研究
代謝物バイオマーカーを指標とする新規パーキンソン病治療薬の創出研究
使用代谢物生物标志物作为指标来创建新的帕金森病疗法的研究
批准号：
19J12969
负责人：
片浦 哲志
金额：
$1.47万
依托单位：
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
中文摘要
翻译
パーキンソン病はミトコンドリア機能不全に伴う酸化ストレスの増加により神経細胞が障害されることが原因の一つとして考えられている．近年，生体内の協力な抗酸化物質であるビリルビンがパーキンソン病の新規バイオマーカーとして報告された．そこで本研究では，細胞内ビリルビン量を指標とする独自の薬剤探索系を開発し，これを用いて細胞内ビリルビン量を増加させる化合物を探索した．さらに同定した化合物群について作用機序解析や高次活性評価等を実施した．その結果，トップヒットとして同定したBRUP-1はKeap1とNrf2の相互作用を阻害することによってNrf2-HO-1-ビリルビン抗酸化経路を活性化させることを見出した．そしてBRUP-1はパーキンソン病モデル細胞において，Nrf2-HO-1経路を活性化させることで酸化ストレスを抑制し，細胞内の異常タンパク質凝集体形成とその後の神経細胞死を顕著に抑制した．さらにBRUP-1は，ヒト健常者由来iPS細胞から分化させたニューロンに対しても有意な神経保護効果を示した．以上の結果から，BRUP-1を用いたビリルビン量の調節はパーキンソン病の有効な治療戦略になり得ることが示唆された．また，BRUP-1の構造類縁体10種について同様の活性評価を実施し，BRUP-1と同程度の活性強度を有する化合物BRUP-2を同定した．今後はBRUP-1および2について動物モデルによる薬理活性試験等を実施し，パーキンソン病新規治療薬シード化合物の開発に貢献する．
英文摘要
パーキンソン病はミトコンドリア機能不全に伴う酸化ストレスの増加により神経細胞が障害されることが原因の一つとして考えられている．近年，生体内の協力な抗酸化物質であるビリルビンがパーキンソン病の新規バイオマーカーとして報告された．そこで本研究では，細胞内ビリルビン量を指標とする独自の薬剤探索系を開発し，これを用いて細胞内ビリルビン量を増加させる化合物を探索した．さらに同定した化合物群について作用機序解析や高次活性評価等を実施した．その結果，トップヒットとして同定したBRUP-1はKeap1とNrf2の相互作用を阻害することによってNrf2-HO-1-ビリルビン抗酸化経路を活性化させることを見出した．そしてBRUP-1はパーキンソン病モデル細胞において，Nrf2-HO-1経路を活性化させることで酸化ストレスを抑制し，細胞内の異常タンパク質凝集体形成とその後の神経細胞死を顕著に抑制した．さらにBRUP-1は，ヒト健常者由来iPS細胞から分化させたニューロンに対しても有意な神経保護効果を示した．以上の結果から，BRUP-1を用いたビリルビン量の調節はパーキンソン病の有効な治療戦略になり得ることが示唆された．また，BRUP-1の構造類縁体10種について同様の活性評価を実施し，BRUP-1と同程度の活性強度を有する化合物BRUP-2を同定した．今後はBRUP-1および2について動物モデルによる薬理活性試験等を実施し，パーキンソン病新規治療薬シード化合物の開発に貢献する．
期刊论文(5)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
細胞内ビリルビン代謝を標的とする新規パーキンソン病治療薬シードBRUP-1の同定と作用機序解析
靶向细胞内胆红素代谢的帕金森病新药种子BRUP-1的鉴定及机制分析
靶向细胞内胆红素代谢的帕金森病新药种子BRUP-1的鉴定及机制分析
DOI：
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发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
--
作者：
[片浦哲志，斉木臣二，石川景一，赤松和土，笹澤有紀子，服部信孝，井本正哉]
通讯作者：
片浦哲志，斉木臣二，石川景一，赤松和土，笹澤有紀子，服部信孝，井本正哉
Enhancing autophagy protects against cell death in a model of Niemann-Pick type C disease, a lysosomal storage disorder
在尼曼-匹克 C 型疾病（一种溶酶体贮积症）模型中，增强自噬可防止细胞死亡
在尼曼-匹克 C 型疾病（一种溶酶体贮积症）模型中，增强自噬可防止细胞死亡
DOI：
--
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
--
作者：
[Kataura Tetsushi , Sedlackova Lucia , Banks Peter, Migaud E. Marie, Saiki Shinji, Imoto Masaya, Korolchuk I. Viktor]
通讯作者：
Korolchuk I. Viktor
Autophagy promotes cell and organismal survival by maintaining NAD(H) pools
自噬通过维持 NAD(H) 池来促进细胞和生物体的存活
自噬通过维持 NAD(H) 池来促进细胞和生物体的存活
DOI：
10.1101/2020.01.31.928424
发表时间：
2020
期刊：
bioRxiv
影响因子：
--
作者：
[Sedlackova Lucia, Otten Elsje G., Scialo Filippo, Shapira David, Kataura Tetsushi, et al.]
通讯作者：
et al.
iPS-パーキンソン病細胞モデルを用いたオートファジー・代謝・細胞死連関の解明
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批准号：20K22912
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项目类别：Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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资助金额：$1.83万
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财政年份：2020
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负责人：片浦 哲志
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依托单位：
海外基金
