代謝物バイオマーカーを指標とする新規パーキンソン病治療薬の創出研究

使用代谢物生物标志物作为指标来创建新的帕金森病疗法的研究

• 批准号: 19J12969
• 负责人: 片浦 哲志
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J12969/
• 关键词: パーキンソン病; ビリルビン; 抗酸化; 神経保護

パーキンソン病はミトコンドリア機能不全に伴う酸化ストレスの増加により神経細胞が障害されることが原因の一つとして考えられている．近年，生体内の協力な抗酸化物質であるビリルビンがパーキンソン病の新規バイオマーカーとして報告された．そこで本研究では，細胞内ビリルビン量を指標とする独自の薬剤探索系を開発し，これを用いて細胞内ビリルビン量を増加させる化合物を探索した．さらに同定した化合物群について作用機序解析や高次活性評価等を実施した．その結果，トップヒットとして同定したBRUP-1はKeap1とNrf2の相互作用を阻害することによってNrf2-HO-1-ビリルビン抗酸化経路を活性化させることを見出した．そしてBRUP-1はパーキンソン病モデル細胞において，Nrf2-HO-1経路を活性化させることで酸化ストレスを抑制し，細胞内の異常タンパク質凝集体形成とその後の神経細胞死を顕著に抑制した．さらにBRUP-1は，ヒト健常者由来iPS細胞から分化させたニューロンに対しても有意な神経保護効果を示した．以上の結果から，BRUP-1を用いたビリルビン量の調節はパーキンソン病の有効な治療戦略になり得ることが示唆された．また，BRUP-1の構造類縁体10種について同様の活性評価を実施し，BRUP-1と同程度の活性強度を有する化合物BRUP-2を同定した．今後はBRUP-1および2について動物モデルによる薬理活性試験等を実施し，パーキンソン病新規治療薬シード化合物の開発に貢献する．

In recent years, there has been an increase in the number of anti-acidified substances in the body. In recent years, there has been a study on the causes of disease. In recent years, there has been a rapid increase in the number of anti-acidified substances in vivo. The determination of the amount of calcium in the cell means that the system of exploration and exploration is carried out alone, and the chemical compound is used to explore the chemical compound in the same order. The sequence of the mechanism of the action of the compound group is analyzed, and the results of the experiment are analyzed. The interaction between BRUP-1 and Keap1 is the same as that of the interaction between Nrf2-HO-1- and anti-acidizing. The activation of the anti-acidizing pathway is caused by the activation of the anti-acidizing path. the disease is caused by the cell disease, and the Nrf2-HO-1 pathway is activated by acidizing. After the formation of the clotting collective, the cell death was suppressed, the BRUP-1 was inhibited, and the normal iPS was induced. The differentiation of the cells showed the intention of protecting the cells. The results showed that the above results were satisfactory. BRUP-1 has been used to improve the quality of disease. 10 kinds of BRUP-1 have the same activity as those in other countries. BRUP-1 has the same degree of activity and strength as the compound BRUP-2. In the future, the chemical compound BRUP-2 will be used to treat the disease. In the future, it will be used to treat the disease.

项目成果

細胞内ビリルビン代謝を標的とする新規パーキンソン病治療薬シードBRUP-1の同定と作用機序解析

靶向细胞内胆红素代谢的帕金森病新药种子BRUP-1的鉴定及机制分析

• 发表时间: 2020
• 作者: 片浦哲志，斉木臣二，石川景一，赤松和土，笹澤有紀子，服部信孝，井本正哉

Enhancing autophagy protects against cell death in a model of Niemann-Pick type C disease, a lysosomal storage disorder

在尼曼-匹克 C 型疾病（一种溶酶体贮积症）模型中，增强自噬可防止细胞死亡

• 发表时间: 2019
• 作者: Kataura Tetsushi ;Sedlackova Lucia ;Banks Peter;Migaud E. Marie;Saiki Shinji;Imoto Masaya;Korolchuk I. Viktor
• 通讯作者: Korolchuk I. Viktor

Autophagy promotes cell and organismal survival by maintaining NAD(H) pools

自噬通过维持 NAD(H) 池来促进细胞和生物体的存活

• DOI: 10.1101/2020.01.31.928424
• 发表时间: 2020
• 期刊: bioRxiv
• 作者: Sedlackova Lucia;Otten Elsje G.;Scialo Filippo;Shapira David;Kataura Tetsushi;et al.
• 通讯作者: et al.