ＴＲＥＭ２上流制御因子によるアルツハイマー病の病態制御機構の解明

TREM2上游调控因子阐明阿尔茨海默病的病理控制机制

• 批准号: 19J15024
• 负责人: 柳津 茂慧
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Meiji Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J15024/
• 关键词: アルツハイマー病; TREM2; スプライシング; ミクログリア; 選択的スプライシング

アルツハイマー病は認知症をきたす疾患の中で最も患者数が多い疾患である。近年、アルツハイマー病の発症や進行において、アルツハイマー病感受性遺伝子TREM2の発現量の変化によるミクログリアの機能制御が大きな寄与を果たしていることが注目されているが、TREM2の発現量制御機序や制御因子に関する知見は不足している。本研究課題はこれらを明らかにすることを目的とした研究である。TREM2発現制御因子の手掛かりとして、我々の以前の知見であるTREM2 exon 3の選択的スプライシングを介したTREM2発現調節機構に基づき、研究を行った。Exon 3の選択的スプライシング制御因子の探索のためにRNA結合タンパク質によるexon 3のスプライシングパターンを検討した結果、複数のRNA結合タンパク質がexon 3のスプライシング制御に関与することが分かった。その中でもCELF1とCELF2がexon 3のスプライシングを最も大きく変化させた。興味深いことにCELF1及びCELF2はアルツハイマー病関連遺伝子として報告されており、本研究ではこの２つのRNA結合タンパク質をexon 3のスプライシング制御候補因子とした。特に、CELF2はTREM2 exon 3のスキップを促進させ、TREM2タンパク質の発現量を減少させることが分かった。また、マウスTrem2 exon 3は選択的スプライシングが生じず、CELF1・CELF2によるexon 3のスキップも生じなかった。これらに加え、exon 3のスキップが新規の分泌型TREM2アイソフォームの産生に繋がることが示唆された。本研究課題では、CELF2以外にも複数の制御候補因子を得ることができた。これらが実際にミクログリアの機能をどの程度調節するのか、また、新規の分泌型TREM2アイソフォームの産生に関与するのかは今後の検討課題である。

Youdaoplaceholder0 ア ア ハ ハ ハ ハ ハ <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> ア diseases <s:1> cognitive disorders を たす たす among the most common diseases, で has the largest number of patients and が has the most <s:1> diseases である. In recent years, ア ル ツ ハ イ マ ー disease の 発 disease to に や お い て, ア ル ツ ハ イ マ ー disease susceptibility posthumous son 伝 TREM2 の 発 amount is の variations change に よ る ミ ク ロ グ リ ア の function suppression が big き な send を fruit た し て い る こ と が attention さ れ て い る が, TREM2 の 発 quantity make royal machine sequence や suppression factor に masato す る knowledge insufficient は し て い る. The purpose of this research project is to study である by と た た れらを. TREM2 発 suppression factor の hand now hang か り と し て, I 々 の の knowledge before で あ る TREM2 exon 3 の sentaku of ス プ ラ イ シ ン グ を interface し た TREM2 発 now adjusting mechanism に base づ き line, research を っ た. Of Exon 3 の sentaku ス プ ラ イ シ ン グ suppression factor の explore の た め に rna-binding タ ン パ ク qualitative に よ る Exon 3 の ス プ ラ イ シ ン グ パ タ ー ン を beg し 検 た results, plural の rna-binding タ ン パ ク qualitative が Exon 3 の ス プ ラ イ シ ン グ suppression に masato and す る こ と が points か っ た. In そ の で も CELF1 と CELF2 が exon 3 の ス プ ラ イ シ ン グ を も most big き く variations change さ せ た. Fun deep い こ と に CELF1 and び CELF2 は ア ル ツ ハ イ マ ー disease masato even heritage 伝 son と し て report さ れ て お り, this study で は こ の 2 つ の rna-binding タ ン パ ク qualitative を exon 3 の ス プ ラ イ シ ン グ suppression alternate factor と し た. に, CELF2 は TREM2 exon 3 の ス キ ッ プ を promote さ せ, TREM2 タ ン パ ク qualitative の 発 now decrease を さ せ る こ と が points か っ た. ま た, マ ウ ス Trem2 exon 3 は sentaku of ス プ ラ イ シ ン グ が raw じ ず, CELF1 CELF2 に よ る exon 3 の ス キ ッ プ も raw じ な か っ た. こ れ ら に え, exon 3 の ス キ ッ プ が new rules の secretory type TREM2 ア イ ソ フ ォ ー ム の produce に 繋 が る こ と が in stopping さ れ た. The research topic of this study is で で, and the に <s:1> complex number <s:1> control candidate factor other than CELF2 is を to obtain る とがで とがで た た た た. こ れ ら が be interstate に ミ ク ロ グ リ ア の function を ど の degree adjustment す る の か, ま た, new rules の secretory type TREM2 ア イ ソ フ ォ ー ム の produce に masato and す る の か は future の 検 for subject で あ る.

项目成果

Regulatory mechanisms of species-specific alternative splicing of TREM2, a risk gene for Alzheimer’s disease.

TREM2（阿尔茨海默病的风险基因）的物种特异性选择性剪接的调节机制。

• 发表时间: 2019
• 作者: 柳津茂慧 ;紀嘉浩;佐藤準一
• 通讯作者: 佐藤準一

TREM2タンパク質アイソフォームの発現調節メカニズム

TREM2蛋白亚型的表达调控机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 柳津茂慧;石井りさ;岩崎大輝;足立遥香;佐藤準一;紀嘉浩
• 通讯作者: 紀嘉浩