ミクログリアの機能調節におけるTREM2発現制御因子の役割

TREM2は脳内ではミクログリアに発現する受容体タンパク質で、アルツハイマー病の発症や進行に関与するリスク遺伝子としても知られている。過去の研究では、TREM2タンパク質の発現レベルがミクログリアの機能レベルを左右することやTREM2遺伝子の発現上昇が引き金となって誘導される疾患特異的なミクログリアの存在が示されている。TREM2の発現を調節する因子は、ミクログリアの機能レベルを調節することや疾患特異的なミクログリアの誘導過程において何らかの役割を持つ可能性が考えられる。本研究課題では、ミクログリアの機能に対するTREM2の発現制御因子の役割に関する知見を得ることを目的とした。申請者はTREM2遺伝子の上流配列にTREM2の発現を制御する領域が存在することを示唆するデータを得た。この領域には、TREM2の翻訳を調節する役割があることに加え、TREM2タンパク質の新規アイソフォームの発現につながることを見出した。さらに、この領域が有するTREM2タンパク質の発現への役割は種特異的であることを明らかにした。上流配列によるTREM2タンパク質の新規アイソフォームの発現は、内在性TREM2においても検出された。上流配列によってTREM2タンパク質の発現が調節される場合、ミクログリアの機能も同時に制御されることが考えられる。上記に加え、この上流配列は本研究課題で見出した役割とは異なる段階でTREM2遺伝子の発現を制御していることを見出した。TREM2は一部のがん微小環境におけるマクロファージや肥満組織におけるマクロファージの性質変化を制御していることが知られている。従って、本研究課題で得られた結果は、各疾患の分子病態の一端を説明する可能性がある。

TREM2は脳内ではミクログリアに発現する受容体タンパク質で、アルツハイマー病の発症や進行に関与するリスク遺伝子としても知られている。過去の研究では、TREM2タンパク質の発現レベルがミクログリアの機能レベルを左右することやTREM2遺伝子の発現上昇が引き金となって誘導される疾患特異的なミクログリアの存在が示されている。TREM2の発現を調節する因子は、ミクログリアの機能レベルを調節することや疾患特異的なミクログリアの誘導過程において何らかの役割を持つ可能性が考えられる。本研究課題では、ミクログリアの機能に対するTREM2の発現制御因子の役割に関する知見を得ることを目的とした。申請者はTREM2遺伝子の上流配列にTREM2の発現を制御する領域が存在することを示唆するデータを得た。この領域には、TREM2の翻訳を調節する役割があることに加え、TREM2タンパク質の新規アイソフォームの発現につながることを見出した。さらに、この領域が有するTREM2タンパク質の発現への役割は種特異的であることを明らかにした。上流配列によるTREM2タンパク質の新規アイソフォームの発現は、内在性TREM2においても検出された。上流配列によってTREM2タンパク質の発現が調節される場合、ミクログリアの機能も同時に制御されることが考えられる。上記に加え、この上流配列は本研究課題で見出した役割とは異なる段階でTREM2遺伝子の発現を制御していることを見出した。TREM2は一部のがん微小環境におけるマクロファージや肥満組織におけるマクロファージの性質変化を制御していることが知られている。従って、本研究課題で得られた結果は、各疾患の分子病態の一端を説明する可能性がある。