多施設コホートを用いた特発性肺線維症における新規遺伝子多型の同定

使用多中心队列鉴定特发性肺纤维化的新型遗传多态性

基本信息

批准号：
19J21080
负责人：
中西智子
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J21080/
关键词：
特発性肺線維症全ゲノムシークエンス

项目摘要

日本人の多施設コホートにて線維化性間質性肺疾患(ILD)を218例集積し、全ゲノムシーケンスを行った。まず既知の特発性肺線維症(IPF)関連遺伝子内で病原性が予測される変異の有無を評価した。次に日本人コホートと他のデータを用いて、ILDに対してレアバリアント解析とゲノムワイド関連解析(GWAS)を施行し、既報のGWASの要約統計量と合わせてメタ解析を行った(症例8,730名/対照866,823名)。日本人の家族性ILD発端者44名中17名 (38.6％)、孤発性IPF162名中11名(6.8％) に既知IPF関連遺伝子に変異を同定した。レアバリアント解析により、ILDと新規の遺伝子との関連が認められ、GWASにより25個の関連座位(6つは新規)を同定した。本研究については現在投稿準備中である。また、既存のProteome GWASとIPFに対するGWASを用いて、Mendelian Randomization(MR)を行いIPFの発症に起因する血中タンパク質の同定を目指した。計834タンパクについてスクリーニングしたところ、遺伝的にFUT3とFUT5という血中タンパクの量が少ない人でIPFの疾患感受性が高いことがわかった(血中タンパクの1SD変化あたりのオッズ比[OR]: 0.81, 95%信頼区間[95%CI]: 0.74-0.88, p=6.3x10-7,とOR: 0.76, 95%CI: 0.68-0.86, p=1.1x10-6)。さらに、候補となったFUT3とFUT5についてColocalization analysesという連鎖不均衡によるバイアスの評価や複数の感度解析を行い、FUT3の方がFUT5よりも、原因となっている事後確率が高いことが示唆された。本研究については査読付き欧文誌に発表した。

累积了日本纤维化间质性肺疾病（ILD）的日本多中心队列，并进行了整个基因组。首先，我们评估了在已知特发性肺纤维化（IPF）相关基因中是否存在突变预测的致病性。接下来，使用日本人群和其他数据，对ILD进行了罕见的变体和全基因组关联分析（GWAS），并与先前报道的GWAS的摘要统计（8,730例/866,823个对照组）一起进行了荟萃分析。在44个日本家族性ILD概率中的17个（38.6％）和162个零星IPF中的11个（6.8％）中发现了已知与IPF相关的基因的突变。罕见的变体分析揭示了ILD与新基因之间的关联，GWAS鉴定出25个相关基因座（6个新基因座（6个新）。目前，这项研究正在准备提交。此外，使用现有的蛋白质组GWA和GWAS进行IPF，我们进行了Mendelian随机化（MR），以鉴定由IPF发作引起的血液蛋白。 A total of 834 proteins were screened and found that people with genetically low blood protein levels, FUT3 and FUT5, were highly susceptible to IPF disease (odds ratio per SD change in blood protein [OR]: 0.81, 95% confidence interval [95%CI]: 0.74-0.88, p=6.3x10-7, and OR: 0.76, 95%CI: 0.68-0.86, p = 1.1x10-6）。此外，由于连锁不平衡，我们评估了候选者的共定位分析，并进行了多种灵敏度分析，这表明FUT3的后验可能性高于FUT5。这项研究发表在经过同行评审的欧洲杂志上。