多施設コホートを用いた特発性肺線維症における新規遺伝子多型の同定

日本人の多施設コホートにて線維化性間質性肺疾患(ILD)を218例集積し、全ゲノムシーケンスを行った。まず既知の特発性肺線維症(IPF)関連遺伝子内で病原性が予測される変異の有無を評価した。次に日本人コホートと他のデータを用いて、ILDに対してレアバリアント解析とゲノムワイド関連解析(GWAS)を施行し、既報のGWASの要約統計量と合わせてメタ解析を行った(症例8,730名/対照866,823名)。日本人の家族性ILD発端者44名中17名 (38.6％)、孤発性IPF162名中11名(6.8％) に既知IPF関連遺伝子に変異を同定した。レアバリアント解析により、ILDと新規の遺伝子との関連が認められ、GWASにより25個の関連座位(6つは新規)を同定した。本研究については現在投稿準備中である。また、既存のProteome GWASとIPFに対するGWASを用いて、Mendelian Randomization(MR)を行いIPFの発症に起因する血中タンパク質の同定を目指した。計834タンパクについてスクリーニングしたところ、遺伝的にFUT3とFUT5という血中タンパクの量が少ない人でIPFの疾患感受性が高いことがわかった(血中タンパクの1SD変化あたりのオッズ比[OR]: 0.81, 95%信頼区間[95%CI]: 0.74-0.88, p=6.3x10-7,とOR: 0.76, 95%CI: 0.68-0.86, p=1.1x10-6)。さらに、候補となったFUT3とFUT5についてColocalization analysesという連鎖不均衡によるバイアスの評価や複数の感度解析を行い、FUT3の方がFUT5よりも、原因となっている事後確率が高いことが示唆された。本研究については査読付き欧文誌に発表した。

日本人の多施設コホートにて線維化性間質性肺疾患(ILD)を218例集積し、全ゲノムシーケンスを行った。まず既知の特発性肺線維症(IPF)関連遺伝子内で病原性が予測される変異の有無を評価した。次に日本人コホートと他のデータを用いて、ILDに対してレアバリアント解析とゲノムワイド関連解析(GWAS)を施行し、既報のGWASの要約統計量と合わせてメタ解析を行った(症例8,730名/対照866,823名)。日本人の家族性ILD発端者44名中17名 (38.6％)、孤発性IPF162名中11名(6.8％) に既知IPF関連遺伝子に変異を同定した。レアバリアント解析により、ILDと新規の遺伝子との関連が認められ、GWASにより25個の関連座位(6つは新規)を同定した。本研究については現在投稿準備中である。また、既存のProteome GWASとIPFに対するGWASを用いて、Mendelian Randomization(MR)を行いIPFの発症に起因する血中タンパク質の同定を目指した。計834タンパクについてスクリーニングしたところ、遺伝的にFUT3とFUT5という血中タンパクの量が少ない人でIPFの疾患感受性が高いことがわかった(血中タンパクの1SD変化あたりのオッズ比[OR]: 0.81, 95%信頼区間[95%CI]: 0.74-0.88, p=6.3x10-7,とOR: 0.76, 95%CI: 0.68-0.86, p=1.1x10-6)。さらに、候補となったFUT3とFUT5についてColocalization analysesという連鎖不均衡によるバイアスの評価や複数の感度解析を行い、FUT3の方がFUT5よりも、原因となっている事後確率が高いことが示唆された。本研究については査読付き欧文誌に発表した。