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ラミニン分子がヒト小腸オルガノイドの増殖と安定性に与える影響の解析とその創薬応用

层粘连蛋白分子对人小肠类器官增殖和稳定性的影响分析及其药物发现应用

基本信息

批准号：
19J21382
负责人：
山下智起
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

既に複数の分野に大きなインパクトをもたらしていた生検由来腸管オルガノイドであるが、単純なmonolayerの状態をセルカルチャーインサート上に構築し、薬物動態学的研究に応用した例は2021年度開始当初存在しなかった。この原因の1つとして、生検由来腸管オルガノイドが有する閉じた袋状の3次元構造が挙げられる。つまり、経口投与された医薬品が最初に相互作用するはずの細胞頂端膜側（腸管腔側）が、生検由来腸管オルガノイドにおいては袋の内を向いているため、in vitro薬物動態試験を実施する際、被験物質を頂端膜側に添加することが困難となる。このことから、生検由来腸管オルガノイドを出発材料とし、最も汎用性の高い形状である単層膜（2次元培養系）を作製する技術の開発と、その薬物動態学的研究への応用の可能性を評価することが、喫緊の課題であった。こうした背景を踏まえ、以下の内容を実施した。まず、材料として、ヒト十二指腸の生検を取得・使用し、ヒト十二指腸オルガノイドを樹立した。次に、各種の予備検討を行ってヒト十二指腸オルガノイド由来単層膜（オルガノイド単層膜）の作製・使用法を策定し、種々の評価を行った。こうした検討により次の結果を得た。1. オルガノイド単層膜は播種後3-8日が使用時期として適切である。2. オルガノイド単層膜は小腸上皮様かつ円柱上皮様であり、バリア機能と極性を有していた。3. 複数の薬物動態関連因子が従来系より高発現・高活性で生体のレベル・特徴に近いものもあった。以上のように、オルガノイド単層膜が有する薬物動態学的研究への応用に向けた高い可能性が示され、経口投与された医薬品の薬物動態を予測するための強力なプラットフォームになり得ると考えられる。本成果は、in vitro腸管薬物動態評価に革新をもたらし得るものである。

The plural form of dividing fields is the big one. The state-of-the-art construction and plant dynamics research projects have been in existence since 2021. The cause of the disease is the bag-like 3-dimensional structure of the intestine, which is the origin of the raw material. The initial interaction between つまり, 経口 and されたmedicine がにするはずのcell apical membrane side (intestinal tube Cavity side) が, raw 検 origin of intestinal tube オルガノイドにおいてはbag の内を向いているため, in The dynamic test of in vitro fermentation is difficult and difficult due to the fact that the material is added to the top membrane side.このことから, このことから, オルガノイドを出発 material とし, the most versatile and high-shape であるsimple layer membrane (two-dimensional culture system) ) The development of manufacturing technology, the research on the dynamics of materials, the possibility of application, and the evaluation of urgent projects. The background is set and the following content is set.まず、Material として、ヒトDuodenal の生検をGet and use し、ヒトDuodenal オルガノイドをEstablishment した. The origin of various kinds of のprepared 検椒行ってヒトDuodenal オルガノイド is a single membrane ( The production and usage of the オルガノイドsingle-layer film) is determined by the policy and the method is determined by the species.こうした検ask for the result of により时の得た. 1. The use period of オルガノイドsingle film is 3-8 days after sowing and the appropriate cutting time is required. 2. The intestinal epithelium, intestinal epithelium, columnar epithelium, and intestinal epithelium are both functional and polar. 3. The complex dynamic correlation factor is the high-activity high-activity biological factor. The above-mentioned research on biodynamics of the single-layer film and the use of the above-mentioned materials have shown that the possibility of high performance has been demonstrated.経口invested with the されたmedical 薬品の薬物dynamicsをpredicted するためのstrong なプラットフォームになり got るとtest えられる. This result is an innovative and innovative in vitro intestinal fluid dynamic evaluation method.