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メッセンジャーRNA送達に向けたシリカゲルナノ粒子の構築と経口投与への応用

用于信使RNA递送的硅胶纳米粒子的构建及其在口服给药中的应用

基本信息

批准号：
19J22910
负责人：
亀川凜平
金额：
$ 1.86万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目的は、 mRNA医薬の応用範囲を広げるため、過去に報告例のないmRNAの経口投与による腸への送達を実現することである。mRNAを経口投与するには、消化管を通じて豊富に存在する分解酵素や、胃の強酸環境による分解からmRNAを保護するキャリアを構築する必要がある。さらに、その経口mRNAキャリアには、消化酵素や胃の強酸環境といった過酷な環境下でも安定して目的の細胞に到達する安定性が求められる。本研究では、消化管環境で安定なマテリアルとしてシリカゲルに着目した。シリカゲルは、シロキサン結合のネットワークにより密な構造を持ち、かつ、シロキサン結合は強酸や消化酵素に対して安定である。これまでの研究で、正に帯電したポリマーとmRNAからなるナノ粒子をシリカゲルで被覆したナノ粒子（シリカゲル被覆PIC）の調製方法の確立を行い、分解酵素存在下での高いmRNA保護能を示すことに成功した。当該年度においては、経口投与による腸への送達可能性をさらに検証するため、胃酸での粒子の安定性を検証した。ヒトの胃酸pHであるpH1.2の強酸水溶液にシリカゲル被覆PICを一定時間静置し、粒径の変化を測定したところ、大きな粒径の変化は見られず、本粒子の安定性が示された。また、シリカゲル被覆PICは強酸環境中でmRNAを加水分解から保護する機能を併せ持つことも明らかになった。さらに、本研究で対象とする腸関連モデル疾患の潰瘍性大腸炎には、マクロファージ（Mφ）が深く関与することが知られる。このことから、本シリカゲル被覆PICを培養Mφに添加したところ、被覆なしの場合に比べて高いmRNA機能を示すことがわかった。以上の結果は、シリカ被覆PICが経口投与する上で優れた機能を持つことを示唆するものである。来年度は実際にマウスへ経口投与することにより、腸での機能を検証していく。

The purpose of this study is to investigate the role of mRNA in the delivery of therapeutic drugs. mRNA expression in the digestive tract is necessary for the production of enzymes and the protection of mRNA in the stomach. In addition, the stability of the target cell is required in the acidic environment of the stomach and in the cool environment. This study was conducted to investigate the stability of digestive tract environment. The structure of the enzyme is stable and stable. This study was successful in establishing a modulation method for high mRNA protection in the presence of catabolic enzymes. During the year, the probability of delivery of gastric acid was examined and the stability of gastric acid particles was examined. The pH value of the acid solution is pH1.2, and the stability of the particles is shown by the measurement of particle size and particle size. PICs protect mRNA from hydrolysis in a strong acid environment and maintain its functionality. In this study, we investigated the relationship between intestinal diseases and ulcerative colitis. This is the first time I've ever seen a gene that's been cloned into a cell. As a result, PIC has been able to maintain its excellent functions. In the coming years, we'll be able to test our capabilities.