メッセンジャーRNA送達に向けたシリカゲルナノ粒子の構築と経口投与への応用

本研究の目的は、 mRNA医薬の応用範囲を広げるため、過去に報告例のないmRNAの経口投与による腸への送達を実現することである。mRNAを経口投与するには、消化管を通じて豊富に存在する分解酵素や、胃の強酸環境による分解からmRNAを保護するキャリアを構築する必要がある。さらに、その経口mRNAキャリアには、消化酵素や胃の強酸環境といった過酷な環境下でも安定して目的の細胞に到達する安定性が求められる。本研究では、消化管環境で安定なマテリアルとしてシリカゲルに着目した。シリカゲルは、シロキサン結合のネットワークにより密な構造を持ち、かつ、シロキサン結合は強酸や消化酵素に対して安定である。これまでの研究で、正に帯電したポリマーとmRNAからなるナノ粒子をシリカゲルで被覆したナノ粒子（シリカゲル被覆PIC）の調製方法の確立を行い、分解酵素存在下での高いmRNA保護能を示すことに成功した。当該年度においては、経口投与による腸への送達可能性をさらに検証するため、胃酸での粒子の安定性を検証した。ヒトの胃酸pHであるpH1.2の強酸水溶液にシリカゲル被覆PICを一定時間静置し、粒径の変化を測定したところ、大きな粒径の変化は見られず、本粒子の安定性が示された。また、シリカゲル被覆PICは強酸環境中でmRNAを加水分解から保護する機能を併せ持つことも明らかになった。さらに、本研究で対象とする腸関連モデル疾患の潰瘍性大腸炎には、マクロファージ（Mφ）が深く関与することが知られる。このことから、本シリカゲル被覆PICを培養Mφに添加したところ、被覆なしの場合に比べて高いmRNA機能を示すことがわかった。以上の結果は、シリカ被覆PICが経口投与する上で優れた機能を持つことを示唆するものである。来年度は実際にマウスへ経口投与することにより、腸での機能を検証していく。

本研究の目的は、 mRNA医薬の応用範囲を広げるため、過去に報告例のないmRNAの経口投与による腸への送達を実現することである。mRNAを経口投与するには、消化管を通じて豊富に存在する分解酵素や、胃の強酸環境による分解からmRNAを保護するキャリアを構築する必要がある。さらに、その経口mRNAキャリアには、消化酵素や胃の強酸環境といった過酷な環境下でも安定して目的の細胞に到達する安定性が求められる。本研究では、消化管環境で安定なマテリアルとしてシリカゲルに着目した。シリカゲルは、シロキサン結合のネットワークにより密な構造を持ち、かつ、シロキサン結合は強酸や消化酵素に対して安定である。これまでの研究で、正に帯電したポリマーとmRNAからなるナノ粒子をシリカゲルで被覆したナノ粒子（シリカゲル被覆PIC）の調製方法の確立を行い、分解酵素存在下での高いmRNA保護能を示すことに成功した。当該年度においては、経口投与による腸への送達可能性をさらに検証するため、胃酸での粒子の安定性を検証した。ヒトの胃酸pHであるpH1.2の強酸水溶液にシリカゲル被覆PICを一定時間静置し、粒径の変化を測定したところ、大きな粒径の変化は見られず、本粒子の安定性が示された。また、シリカゲル被覆PICは強酸環境中でmRNAを加水分解から保護する機能を併せ持つことも明らかになった。さらに、本研究で対象とする腸関連モデル疾患の潰瘍性大腸炎には、マクロファージ（Mφ）が深く関与することが知られる。このことから、本シリカゲル被覆PICを培養Mφに添加したところ、被覆なしの場合に比べて高いmRNA機能を示すことがわかった。以上の結果は、シリカ被覆PICが経口投与する上で優れた機能を持つことを示唆するものである。来年度は実際にマウスへ経口投与することにより、腸での機能を検証していく。