STINGを介したI型インターフェロン応答の収束機構の解明

阐明 STING 介导的 I 型干扰素反应的收敛机制

• 批准号: 19J23315
• 负责人: 小川 笑満里
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J23315/
• 关键词: リソソーム; 自然免疫; 細胞内膜輸送; 小胞体; ゴルジ体; COPAシンドローム

私は昨年度までに、活性化後のSTINGがリソソームへと輸送されるにつれて分解され、シグナルが収束していることを見出してきた。そして、この分子機構を明らかにするために、STINGの分解に必要な遺伝子のスクリーニングを行い、候補分子を絞り込み、詳細な解析を進めてきた。さらに、超解像度顕微鏡によるSTING分解過程の詳細な観察も進めてきた。本年度は光－電子相関顕微鏡法（CLEM法）によりSTING分解過程のさらなる観察を進めた。その結果、活性化後のSTINGは既知のオートファジー経路とは異なる新規リソソーム分解経路により分解されていることが強く示唆された。さらにスクリーニングにより同定されたSTING分解に必要な遺伝子を発現抑制した結果、CLEM法により観察されていた活性化後のSTINGの分解過程を抑制することが示された。この結果から、同定された遺伝子のSTING分解過程における詳細な寄与が示唆された。最後に、今回見出した分解経路にはSTINGの活性化後の翻訳後修飾も必要であると考え、これを明らかにすることを試みた。昨年度までにSTINGの活性化前後の相互作用タンパク質解析も実施してきたが、その際に同時に得られていたSTING自身の翻訳後修飾の解析結果を用いた。その結果、STINGの活性化後のユビキチン化が今回見出したリソソーム分解に必要であることが示された。本研究は新規リソソーム分解経路を介した自然免疫応答の新たな収束機構の存在を示唆した。また、この分解経路はSTINGのみならず、様々なタンパク質の恒常性維持に寄与する機構である可能性が考えられる。

After the activation of STING, the decomposition and transportation of STING and STING were carried out. For example, the molecular structure of the molecule is clearly defined, and the decomposition of the molecule is necessary. Detailed observation of the STING decomposition process with super-resolution micromirrors This year, the photoelectron correlation microscopy (CLEM) method has been used to investigate the decomposition process of STING. As a result, STING after activation is known to the public, but not to the public. In addition, the decomposition of STING is inhibited by the CLEM method, which is used to detect the decomposition of STING after activation. The results of this analysis are as follows: (1) Detailed analysis of the STING decomposition process;(2) Identification of the STEM decomposition process. Finally, after the decomposition of the circuit, it is necessary to examine the situation. Last year, the interaction between STING and its activation was analyzed by mass spectrometry, and the analysis results of STING itself were obtained. As a result, STING's activation is necessary to resolve the problem. This study demonstrated the existence of novel immune response mechanisms in the natural immune system. The possibility of maintaining the steadiness of the quality of the system is examined.

项目成果

Homeostatic regulation of STING by retrograde membrane traffic to the ER.

• DOI: 10.1038/s41467-020-20234-9
• 发表时间: 2021-01-04
• 期刊: Nature communications
• 影响因子: 16.6
• 作者: Mukai K;Ogawa E;Uematsu R;Kuchitsu Y;Kiku F;Uemura T;Waguri S;Suzuki T;Dohmae N;Arai H;Shum AK;Taguchi T
• 通讯作者: Taguchi T

The binding of TBK1 to STING requires exocytic membrane traffic from the ER

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.05.199
• 发表时间: 2018-09-03
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Ogawa, Emari;Mukai, Kojiro;Taguchi, Tomohiko
• 通讯作者: Taguchi, Tomohiko

精巣特異的リン脂質 tetrapalmitoyl cardiolipin (TPCL) 合成経路の解析

睾丸特异性磷脂四棕榈酰心磷脂（TPCL）合成途径分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 小川笑満里;赤木聡介;河野望;青木淳賢
• 通讯作者: 青木淳賢

細胞内物質輸送異常によるSTINGの活性化に起因する自己炎症性疾患

细胞内转运异常导致 STING 激活引起的自身炎症性疾病

• 发表时间: 2020
• 作者: 小川笑満里;赤木聡介;河野望;青木淳賢;小川笑満里
• 通讯作者: 小川笑満里