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Screening of molecular pathways that contribute to escape of cancer cells from immune checkpoint blockade in breast cancer cells

筛选有助于癌细胞逃避乳腺癌细胞免疫检查点封锁的分子途径

基本信息

批准号：
19J40055
负责人：
弓本佳苗
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J40055/
关键词：
がん転移免疫チェックポイント

项目摘要

乳がんは、女性のがんの中でも罹患率がトップであり、その罹患率や死亡者数は増加の一途をたどっている。乳がん患者においても世界で抗PD-1/PD-L1抗体などの免疫チェックポイント阻害剤を用いた臨床治験が進められているが、他のがんと同様に奏効率は20％前後と高くはない。これに対し、他の免疫療法や化学療法との併用が「場当たり的に」考案・検討されているものの、強烈な副作用を伴う例が少なくなく、劇的な改善を示した例は未だ知られていない。われわれはこれまでの解析から、乳がん細胞E0771を移植し、抗PD-1抗体投与による治療実験を行うと、野生型マウスと比較して明らかに予後が良いノックアウトマウスを発見した。このノックアウトマウスでは野生型と比較して原発腫瘍の増殖抑制効果はほとんどないが、著明なな肺転移抑制効果が見られた。さらに、本遺伝子の抗体を作製しマウスに投与したところ、ノックアウトマウスの結果と同様に、野生型マウスと比較して予後が良くなることがわかった。THP細胞を用いたカルシウムイメージングを用いて本遺伝子を阻害する薬剤のスクリーニングをおこなった結果、様々なIC50を持つ低分子化合物が得られた。しかし、この中で最もIC50の低い化合物を投与した結果、標的タンパク質の阻害効果は見られたものの、マウスの予後は改善しなかった。このことから、抗体による阻害特異的な抑制機構が必要であると考えられた。

The incidence of breast cancer in women is increasing. The anti-PD-1/PD-L1 antibody level in breast cancer patients is higher than that in the whole world, and the anti-PD-1/PD-L1 antibody level is higher than that in the whole world. The combination of immunotherapy and chemotherapy is a case study of severe side effects associated with fewer and more dramatic improvements. In addition, the expression of E0771 in breast cancer cells was analyzed and transplanted. Anti-PD-1 antibody was administered to treat the disease. Wild-type E0771 cells were compared with wild-type E0771 cells. The growth inhibition effect of the original tumor was compared with that of the wild type, and the lung migration inhibition effect was compared with that of the wild type In addition, the antibody to the original gene was produced in the same way as the wild type. THP cells are used to inhibit the growth of low molecular weight compounds, such as IC50. The results of the application of the low-level compounds of IC50 in the medium and the target quality are as follows: It is necessary to investigate the mechanism of inhibition of specific harm caused by antibody.