Development of the fusion gene-specific rejuvenated CTL therapy for Ewing sarcoma

尤文肉瘤融合基因特异性再生 CTL 疗法的开发

• 批准号: 19J40304
• 负责人: 石井 翠
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J40304/
• 关键词: 細胞傷害性T細胞療法; iPS細胞; Ewing肉腫; 免疫細胞療法

Ewing肉腫は約90%にEWS/FLI1を中心とした融合遺伝子を持つ骨軟部腫瘍で、転移性タイプでは極めて予後不良であり新規治療法開発が望まれている。ネオアンチゲンは正常細胞には存在しない遺伝子変異から翻訳された腫瘍特異的な抗原である。ネオアンチゲンはに対する細胞傷害性T細胞(CTL)療法が新規免疫療法として注目されている。EWS/FLI1融合遺伝子はその融合部でアミノ酸変異しており、ネオアンチゲンとして良いターゲットとなる。しかし、患者由来CTLは慢性的な抗原暴露によるT細胞の疲弊が問題となる。この問題を解決するため2013年、疲弊した抗原特異的CTLからiPS細胞を樹立し、CTLに再分化誘導することでCTLを機能的に若返えらせる技術が開発された。この技術を応用し、Ewing肉腫に対して、ネオアンチゲンであるEWS/FLI1を標的とするiPS細胞由来CTL療法という新しい着目点から新規治療の開発を目指す。今年度、in vivo試験を繰り返し行い、Ewing肉腫のゼノグラフトマウスをiPS細胞由来EWS/FLI1特異的CTL投与群、末梢血由来EWS/FLI1CTL投与群、無治療群に分け、治療群には週に1回、3回投与を行った。iPS細胞由来EWS/FLI1特異的CTL投与群は腫瘍増殖を抑制し、生存を延長した。また、iPS細胞由来EWS/FLI1特異的CTLの細胞表面マーカー解析も繰り返し、iPS細胞由来EWS/FLI1特異的CTLがより若いメモリーフェノタイプ分画にあり、自己複製能を有することを示した。さらに、疲弊マーカー解析を行い、iPS細胞由来EWS/FLI1特異的CTLが末梢血由来CTLと比較して疲弊度が低いという結果を得ることができた。これらの結果から、Ewing肉腫に対してiPS細胞由来EWS/FLI1得意的CTLが新規治療として有用である可能性を示した。

Ewing meat swollen は about 90% に EWS/FLI1 を center と し た fusion heritage 伝 son swollen sores で を hold つ bone soft department, planning to move タ イ プ で は extremely め て in bad after で あ り open new rules therapy 発 が hope ま れ て い る. ネ オ ア ン チ ゲ ン は normal cells に は exist し な い heritage 伝 sub - different か ら turn 訳 さ れ た swollen sores specific antigen of な で あ る. ネ オ ア ン チ ゲ ン は に す seaborne る cell damaging T cells (CTL) therapy が new rules immunotherapy と し て attention さ れ て い る. EWS/FLI1 fusion heritage 伝 son は そ の fusion of で ア ミ ノ acid - different し て お り, ネ オ ア ン チ ゲ ン と し て good い タ ー ゲ ッ ト と な る. The patient has CTL chronic な antigen exposure によるT cell fatigue が problem となる. こ の を solve す る た め 2013 and disadvantages し た antigen specific CTL か ら iPS cells を し, CTL に redifferentiation induced す る こ と で CTL を function に if return え ら せ る technology が open 発 さ れ た. こ の technology を 応 し, Ewing meat swollen に し seaborne て, ネ オ ア ン チ ゲ ン で あ る EWS/FLI1 を mark と す る iPS cell origin CTL therapy と い う new し い the mesh point か ら の open new rules treatment 発 を refers す. This year, the in vivo test を Qiao り return line し い, Ewing meat swollen の ゼ ノ グ ラ フ ト マ ウ ス を iPS cell origin EWS/FLI1 specific CTL cast with group, peripheral blood origin EWS/FLI1CTL cast with group, no treatment group に け, treatment group of に は に 1 back, 3 back to vote with を っ た. The origin of iPS cells is the EWS/ FLI1-specific CTL donor group, which <s:1> inhibits tumor proliferation を, <s:1> prolongs survival を and た た. ま た, iPS cell origin EWS/FLI1 specific CTL の cell surface マ ー カ ー parsing も Qiao り return し, iPS cell origin EWS/FLI1 specific CTL が よ り if い メ モ リ ー フ ェ ノ タ イ プ points draw に あ り, oneself can replicate を す る こ と を shown し た. さ ら に disadvantages and マ ー カ ー parsing を い, iPS cell origin EWS/FLI1 specific CTL が peripheral blood origin of the CTL と compare し て exhausted disadvantages degrees low が い と い う results る を こ と が で き た. こ れ ら の results か ら, Ewing meat swollen に し seaborne て iPS cell origin EWS/FLI1 satisfiedly CTL が new rules treatment と し て useful で あ を る possibility in し た.

项目成果

Ewing肉腫のネオアンチゲンを標的とするiPS細胞由来細胞傷害性T細胞療法の抗腫瘍効果についての検討

针对尤文肉瘤新抗原的 iPS 细胞衍生的细胞毒性 T 细胞疗法的抗肿瘤作用研究

• 发表时间: 2020
• 作者: 石井翠;安藤美樹;豊田釈子;小原和男;松岡里沙;末原義之;安藤純;金子和夫;小松則夫;中内啓光
• 通讯作者: 中内啓光

The neoantigen-specific iPSC-derived rejuvenated CTL therapy for Ewing sarcoma

针对尤文肉瘤的新抗原特异性 iPSC 衍生的再生 CTL 疗法

• 发表时间: 2019
• 作者: 石井翠;安藤美樹;原田早希子;本田匡宏;末原義之;安藤純;小松則夫;中内啓光;Tadahiro Honda，Miki Ando，Yumi Sakiyama，Midori Ishii，Sakiko Harada，Kazuo Ohara，Jun Ando，Hiromitsu Nakauchi，Norio Komatsu;Midori Ishii，Miki Ando，Yumi Sakiyama，Sakiko Harada，Tadahiro Honda，Jun Ando，Norio Komatsu，Hiromitsu Nakauchi
• 通讯作者: Midori Ishii，Miki Ando，Yumi Sakiyama，Sakiko Harada，Tadahiro Honda，Jun Ando，Norio Komatsu，Hiromitsu Nakauchi

iPSC-Derived Neoantigen-Specific CTL Therapy for Ewing Sarcoma

• DOI: 10.1158/2326-6066.cir-21-0193
• 发表时间: 2021-10-01
• 期刊: CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH
• 影响因子: 10.1
• 作者: Ishii, Midori;Ando, Jun;Ando, Miki
• 通讯作者: Ando, Miki

iPSC-derived neoantigen-specific cytotoxic T lymphocyte therapy for Ewing sarcoma.

iPSC 衍生的新抗原特异性细胞毒性 T 淋巴细胞治疗尤文肉瘤。

• 发表时间: 2021
• 作者: M Ishii;J Ando;T Toyota;K Ohara;H Nakauchi;M Ando.
• 通讯作者: M Ando.

ユーイング肉腫に強力な抗腫瘍効果のあるiPS細胞由来ネオアンチゲン特異的キラーT細胞の作製に成功

成功产生 iPS 细胞衍生的新抗原特异性杀伤 T 细胞，对尤文氏肉瘤具有强抗肿瘤作用