Redox control of disease-related metalloproteins and its application to drug development

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近年、がん等の疾病と金属蛋白質との関連が明らかになってきており、その蛋白質機能・特性を分子レベルで理解することは、該蛋白質をターゲットとする創薬において重要である。しかしながら、機能発現に重要な金属の酸化還元（レドックス）状態を制御する良好な手法が確立されておらず、in vivoでの疾病との相関研究に比べ、その理解は遅れている。本研究では、ナノ構造電極を活用する電気化学法を用いて、創薬ターゲットとなる金属蛋白質のレドックス制御技術を開発し、該蛋白質機能の分子レベルでの理解を進展させることを主目的とする。本年度（4年目）は、これまでに開発した酸化還元酵素の電気化学計測に有用なナノ構造電極を用いて、昨年度に引き続き免疫抑制に関与する酵素、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）、の電気化学調査を行った。活性の異なるIDOの変異体を複数種作製し、基質代謝反応の電流応答を比較したところ、従来の生化学的なアッセイ方法で得られた相関と良く一致する結果が得られ、本電気化学手法が当該酵素のアッセイ法として妥当であることを示すことができた。また、これまでとは異なる新たなナノ構造電極を金ナノ粒子を用いて作製し、アルツハイマー病等の疾患抑制に関与しているニューログロビン（NGB）の電気化学計測を行ったところ、明瞭な酸化還元応答が得られた。従来のナノ構造電極よりも4倍大きな速度定数が得られ、効率的にNGBのレドックス状態を制御できることを明らかにした。基質の一つと推定されている過酸化水素を系に導入したところ、NGBのレドックス電位付近において、酵素触媒反応に由来する濃度依存的な電流応答（増加）が観測されたことから、電気化学的な当該酵素反応の駆動と、触媒反応の活性を評価できることも示唆された。