Regulatory T cells and drug-induced liver injury in type 2 diabetes

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本年度は異なる2型糖尿病モデルマウスを用いた薬物応答性の解析、すなわちこれまで明らかとした2型糖尿病脂肪肝の肝障害感受性を決定しうる特徴的な薬物応答性がどの程度当該疾患に共通して見られる現象であるかその普遍性について検証した。具体的には自然免疫誘導の重要な起点とされるミトコンドリアストレス応答に着目した解析を実施した。過食、体重増加・肥満など類似した表現型を呈するが血糖プロファイル、炎症部位、胆汁酸代謝等に相違がある他の糖尿病モデルマウス脂肪肝単離ミトコンドリアに試験化合物として本研究課題で用いている重篤な肝障害誘発薬物を処置しDAMPs放出を司る膜透過性遷移を評価した結果、対照非糖尿病肝単離ミトコンドリアとの間に感受性の差は見られなかった。また、他の肝障害誘発薬物を用いた解析においても同様の結果であった。そこで、前年度まで用いてきたミトコンドリア感受性の高い糖尿病モデルマウスの病態初期肝ミトコンドリアを用いて肝障害誘発薬物による膜透過性遷移を解析した。その結果、程度は弱いものの対照非糖尿病肝ミトコンドリアに比べて感受性が高いことが明らかとなった。以上より、肥満2型糖尿病脂肪肝/非アルコール性脂肪性肝疾患の薬物性肝障害感受性を規定する機序として着目しているミトコンドリアストレス応答性は、病態進行に伴い変化するものであり、一方で肥満、代謝性疾患の解析に広く使用されているモデル動物間でも異なるという重要な知見を得た。