Mitochondrial permeability transition as a mechanism of immune-mediated drug-induced liver injury in NAFLD

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本研究ではミトコンドリア膜透過性遷移に着目して非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)における薬物性肝障害(DILI)の免疫学的機序を明らかにし、NAFLDのDILI予測、回避を目標とする応用研究を展開する。本年度はミトコンドリア膜透過性遷移の感受性変動およびミトコンドリア構成分子による肝応答を解析し、以下の成果を得た。1) DILI誘発薬物によって惹起される膜透過性遷移の感受性が増大する分子機構を解明する目的でNAFLDモデルマウス肝単離ミトコンドリアに対してプロテオーム解析を実施し、非NAFLDミトコンドリアとの分子プロファイルの違いを明らかとした。2) 血漿、肝臓における胆汁酸増加ならびに胆汁酸組成変化、すなわち胆汁酸ホメオスタシスの破綻がNAFLDで報告されており、DILI発症につながる炎症・免疫制御分子を放出する肝細胞ストレスの要因として胆汁酸蓄積が想定されていることから、膜透過性遷移および呼吸機能に対する胆汁酸の影響ならびにDILI誘発薬物を介したミトコンドリア毒性に対する胆汁酸の相互作用を解析し、毒性が増大される薬物を明らかとした。3) 膜透過性遷移によって放出する分子のうち、DAMPsであるmtDNAによる肝免疫応答としてサイトカイン発現に関する知見を得た。以上、ミトコンドリア膜透過性遷移の感受性制御機構、肝細胞内胆汁酸ホメオスタシス破綻を想定したミトコンドリアとのクロストーク、ミトコンドリアDAMPsの解析からNAFLDのDILI発症機序に関する知見を得た。