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Analysis of the onset mechanism of Marinesco Sjogren's syndrome starting from phosphoinositide metabolism disorder

从磷酸肌醇代谢紊乱入手分析Marinesco干燥综合征的发病机制

基本信息

批准号：
19K07368
负责人：
伊集院壮
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K07368/
关键词：
管状凝集体ミオパチー先天性筋疾患 INPP5K カルシウム小胞体カルシウム代謝 STIM1 ミオパチージストロフィーホスホイノシタイド小胞体ストレスホスホイノシタイドホスファターゼマリネスコシェーグレン症候群

项目摘要

先天性筋疾患の一種である管状凝集体ミオパチーは、小胞体由来の膜凝集体（管状凝集体）の形成に特徴づけられる。しかし、他の先天性筋疾患同様、凝集体形成によって筋疾患が発症する仕組みは分かっていない。本研究では、ホスホイノシチドホスファターゼであるINPP5Kの酵素活性喪失が、管状凝集体の形成を引き起こすことを明らかにした。細胞免疫染色の結果、この構造体は小胞体膜上カルシウムチャンネル分子であるSTIM1やSERCA1陽性であった。また、小胞体からゴルジ体に向かうことができない変性タンパク質であるSERPIN A1のZ変異体もこの構造体の内部に集積していたことから、この凝集体は小胞体膜タンパク質および新生された変性タンパク質が含むことが明らかとなった。従って、この構造体は変成タンパク質を小胞体から分離して、細胞への毒性を軽減するために形成されたものであることが示唆される。また、管状凝集体の集積は多くの異常タンパク質が集積していることを意味しており、この変性タンパク質の集積が筋萎縮および先天性筋疾患の原因になる可能性を示唆している。INPP5Kはホスファチジルイノシトール４，５－２リン酸[PI(4,5)P2]からホスファチジルイノシトール－４－１リン酸[PI(4)P]であるが、PI(4)Pは管状凝集体膜に集積していた。しかし、PI(4)Pの管状凝集体形成における意味は明らかではない。これは今後の明らかにすべき課題である。以上の結果は変性タンパク質の分解機構・それに伴う筋疾患発症機構の新しい可能性を示すものである。

A kind of congenital tendon disease is characterized by the formation of tube-like aggregates and membrane-like aggregates derived from small cells. In addition, other congenital tendon disorders, coagulation formation, tendon disorders and symptoms of the disease group are also included. In this study, the enzyme activity of INPP5K was lost, and the formation of tubular aggregates was initiated. The results of immunostaining of cells showed that STIM1 and SERCA1 were positive in these constructs. The inner part of the structure of SERPIN A1 is accumulated in the small cell membrane. The structure of this protein is composed of small cells, which are isolated from each other, and the toxicity of cells is reduced. The accumulation of tubular-like aggregates may be abnormal in nature, and the accumulation of tubular-like aggregates may be a cause of congenital tendon atrophy. INPP5K is a mixture of 4, 5-2-hydroxy-2-[PI(4)P] and 4, 5-2-hydroxy-2-[PI(4) P]. PI(4)P is a kind of tube-like condensate. This is the first time that I've ever been to a university. The above results indicate the possibility of a qualitative decomposition mechanism associated with muscle disease.