2型糖尿病治療薬メトホルミンによる腸内細菌叢の変動

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メトホルミンは、2型糖尿病治療薬の一つであり、主に肝臓での糖新生を阻害することにより耐糖性を改善すると考えられている。そのメカニズムは不明の点が多いが、AMP活性化キナーゼの活性化による糖新生に関する遺伝子発現の抑制やAMPK経路を介さないアデニルシクラーゼやグリセロリン酸シャトル抑制などが関与しているとされている。また、メトホルミンが腸内細菌叢を変化させることにより治療効果を高めているという報告もある。本研究の目的は、メトホルミンが腸内細菌叢にどのような影響を与えているのかをマウスを使って調べることである。2022年度は、2型糖尿病モデルマウスであるC57BL/6J HamSLc-ob/ob を使って、メトホルミン投与群とメトホルミン非投与群について、胆汁酸および脂肪酸の網羅的解析を行って、投与開始から経時的に、胆汁酸や脂肪酸の種類の変動を観察した。方法の概略としては、メトホルミン採取から1週間ごとに採取したマウスの糞便エタノールで抽出後、C18カラム（GLサイエンス）を使用して化合物の精製を行い、LC-QTOF 解析を行った。その結果、メトホルミン非投与群に検出されず、メトホルミン投与群にのみ検出された物質の数は、メトホルミン投与開始直後の2週間が60～70種類と多く、その後、減少し、非投与群との差異が小さくなっていた。これはホメオスタシスの影響ではないかと推測される。しかし、その後、20週くらいになると、メトホルミン投与群にのみ検出される物質が再び増加するようになった。現在、データベースを利用して、メトホルミン投与群にのみ検出された物質の推定同定を試みていると同時に、メトホルミンの影響と考えれらえる胆汁酸や脂肪酸に対応する腸内細菌叢について解析を試みている。