放射線障害防護分子としてのFGFの機能解析

放射線によるがん治療の現場において、放射線治療をこれまで以上にパワフルで安全性の高いがん治療法に昇華させるためには、放射線障害に対する予防・治療法の開発が必須である。本研究では、放射線障害の病態を再現する動物モデルと、防護効果を有する分子として繊維芽細胞増殖因子（FGF）を用い、放射線障害に対する安全性の高い新たな予防・治療薬開発を見据えた基盤研究の展開を目的とする。FGFがその機能を発揮するためには、標的細胞上のFGF受容体に結合する際、ヘパリンとの三者複合体を形成する必要がある。複数のFGFが創傷治癒や放射線照射による腸管障害の治療に使用されており、ヘパリンと共に投与される。しかしながら、外因性のヘパリンには強い血液抗凝固作用があるため、臨床での使用は制限されていることから、血液抗凝固作用を持たず、FGFとその受容体と三者複合体を形成してFGFの機能を発揮できる分子が必要とされている。ヒアルロン酸(HA)はヘパリンと似た構造を持つ糖鎖であり、硫酸化することでFGF2と相互作用することが知られている。前年度までに硫酸化HAを化学的に合成し、高硫酸化HAが出血の危険性が極めて低い糖鎖であり、FGFに対するヘパリンの機能の代替物としての可能性を示した。R4年度は、in vitroにおいてFGF1による細胞増殖活性への影響を検討した結果、高硫酸化HAがヘパリンと同程度の細胞増殖活性を示すことが明らかとなった。また、ガンマ線照射による腸管障害マウスモデルを用い、硫酸化HAの抗アポトーシス活性を検討した結果、照射24時間前の硫酸化HA投与によりアポトーシス減少し、更にFGF1との共投与によりさらに抗アポトーシス活性を示した。今後は、放射線による腸管障害に対する硫酸化HAの防護能および硫酸化レベルの違いによる影響について追及し、硫酸化HAの放射線防護剤としての有用性を検証する。

放射線によるがん治療の現場において、放射線治療をこれまで以上にパワフルで安全性の高いがん治療法に昇華させるためには、放射線障害に対する予防・治療法の開発が必須である。本研究では、放射線障害の病態を再現する動物モデルと、防護効果を有する分子として繊維芽細胞増殖因子（FGF）を用い、放射線障害に対する安全性の高い新たな予防・治療薬開発を見据えた基盤研究の展開を目的とする。FGFがその機能を発揮するためには、標的細胞上のFGF受容体に結合する際、ヘパリンとの三者複合体を形成する必要がある。複数のFGFが創傷治癒や放射線照射による腸管障害の治療に使用されており、ヘパリンと共に投与される。しかしながら、外因性のヘパリンには強い血液抗凝固作用があるため、臨床での使用は制限されていることから、血液抗凝固作用を持たず、FGFとその受容体と三者複合体を形成してFGFの機能を発揮できる分子が必要とされている。ヒアルロン酸(HA)はヘパリンと似た構造を持つ糖鎖であり、硫酸化することでFGF2と相互作用することが知られている。前年度までに硫酸化HAを化学的に合成し、高硫酸化HAが出血の危険性が極めて低い糖鎖であり、FGFに対するヘパリンの機能の代替物としての可能性を示した。R4年度は、in vitroにおいてFGF1による細胞増殖活性への影響を検討した結果、高硫酸化HAがヘパリンと同程度の細胞増殖活性を示すことが明らかとなった。また、ガンマ線照射による腸管障害マウスモデルを用い、硫酸化HAの抗アポトーシス活性を検討した結果、照射24時間前の硫酸化HA投与によりアポトーシス減少し、更にFGF1との共投与によりさらに抗アポトーシス活性を示した。今後は、放射線による腸管障害に対する硫酸化HAの防護能および硫酸化レベルの違いによる影響について追及し、硫酸化HAの放射線防護剤としての有用性を検証する。