高血圧関連遺伝子ATP2B1の腎機能および尿細管における意義に関する研究

高血压相关基因ATP2B1对肾功能及肾小管的意义研究

• 批准号: 19K08709
• 负责人: 平和 伸仁
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K08709/
• 关键词: ATP2B1; 水代謝; カルシウム代謝; 高血圧; 尿細管; 血圧; 腎臓

ATP2B1遺伝子は、ヒトミレニアムプロジェクトにより証明した、本態性高血圧の重要な候補遺伝子である。本遺伝子から、CaポンプであるPMCA1が作られ、細胞内（サイトゾル）のCaを汲み出すことにより、細胞内Ca濃度を調節している考えられている。我々は、Cre-loxpシステムを用いて、血管平滑筋においてATP2B1発現を抑制すると血管平滑筋細胞のCa濃度が上昇するとともに、血管収縮力が高まることを証明した。同マウスでは、Ca拮抗薬が効きやすいことは、そのメカニズムにCaチャネルが関係していることを示唆するが、一方で、血管収縮力が高まるというメカニズムだけで高血圧が生ずるかどうかについては、いまだに疑念が残るところである。血圧が上昇すれば、代償的に腎臓からのNa排泄が増加して、体液量を介した血圧低下作用などが生ずる可能性がある。また、腎臓、特に尿細管は、生態におけるCa代謝の中核的臓器である。尿細管におけるATP2B1の役割は、高血圧のみならず生理的な意味においても興味深いが、その意義はほとんど知られていない。そこで、我々は、本研究において、腎臓におけるATP2B1の役割を明らかにするために尿細管特異的なATP2B1KOマウスを作成し、その意義を解明することとした。ATP2B1 exon10をtargetとしてloxpで挟み込んだloxPマウスと遠位尿細管（～集合管）にCreを発現すKSP(cadherin16）マウスを用いて、　尿細管特異的ATP2B1ノックアウトマウスを作成した。本マウスでは、腎機能、血液生化学的検査に変化を認めなかった。尿生化学では、尿中Na排泄に差を認めなかったが、尿中Ca排泄が増加していた。さらに、KOマウスでは、尿量が有意に増加し、尿浸透圧が低下していた。そのメカニズムとして、AVPに対する反応性が低下していることが考えられた。

ATP2B1 heritage 伝 は, ヒ ト ミ レ ニ ア ム プ ロ ジ ェ ク ト に よ り prove し た, this state high blood 圧 の important な alternate heritage 伝 son で あ る. This heritage 伝 son か ら, Ca ポ ン プ で あ る PMCA1 が as ら れ, cell (サ イ ト ゾ ル) bail の Ca を み out す こ と に よ り, concentration of intracellular Ca を adjust し て い る exam え ら れ て い る. I 々 は, Cre - loxp シ ス テ ム を with い て, vascular smooth muscle に お い て ATP2B1 発 now を inhibit す る と vascular smooth muscle cell の Ca concentration rising が す る と と も に, blood vessels, 収 high shrinkage force が ま る こ と を prove し た. With マ ウ ス で は, Ca antagonism 薬 が unseen き や す い こ と は, そ の メ カ ニ ズ ム に Ca チ ャ ネ ル が masato is し て い る こ と を in stopping す る が, one party で, vascular 収 shrinkage force が high ま る と い う メ カ ニ ズ ム だ け で high blood 圧 が raw ず る か ど う か に つ い て は, い ま だ に doubts が residual る と こ ろ で あ る. Rising blood 圧 が す れ ば is crucial, compensatory に renal か ら の Na discharge が raised plus し て, fluid volume を interface し た low blood 圧 role な ど が raw ず る possibility が あ る. Youdaoplaceholder0, kidneys, specific に urinary tubules に, ecological におけるCa, the internal organs in the nucleus of the metabolic nucleus である. Urine tube に お け る ATP2B1 の cut は, high blood 圧 の み な ら ず physiological な mean に お い て も tumblers deep い が, そ の meaning は ほ と ん ど know ら れ て い な い. そ こ で, I 々 は, this study に お い て is crucial, kidney に お け る ATP2B1 の "を cut Ming ら か に す る た め に thin tube urine specific な ATP2B1KO マ ウ ス を し, consummate そ の meaning を interpret す る こ と と し た. ATP2B1 exon10 を target と し て loxp で carry み 込 ん だ loxp マ ウ ス と as a thin tube urine (~ manifold) に Cre を 発 now す KSP (cadherin16) マ ウ ス を with い て thin tube, urine specific ATP2B1 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を made し た. The 検 examination of renal function and blood biochemistry reveals に changes を and めな った った. Urinary biochemistry で で, に difference in Na excretion in urine を results in めな ったが ったが, and が increase in Ca excretion in urine て て た た. Youdaoplaceholder0, KO ウスで ウスで ウスで, が intentional に increase in urine volume て, low urine permeation pressure が て て た た. そ の メ カ ニ ズ ム と し て, AVP に す seaborne る anti 応 low sexual が し て い る こ と が exam え ら れ た.

项目成果

血圧管理

血压管理

• 发表时间: 2020
• 期刊: 腎と透析
• 作者: 谷川俊祐;西中村隆一;深水 圭;高上紀之，小口英世，三上哲夫，橋口明典，康徳東，本田一穂，河村毅，板橋淑裕，米倉尚志，櫻林啓，酒井謙;平和 伸仁
• 通讯作者: 平和 伸仁

日本高血圧学会高血圧診療ガイド2020

日本高血压学会高血压治疗指南2020

• 发表时间: 2020
• 作者: 土橋卓也;平和 伸仁他 日本高血圧学会高血圧診療ガイド2020作成委員会
• 通讯作者: 平和 伸仁他 日本高血圧学会高血圧診療ガイド2020作成委員会

JSH2019ガイドラインの作成プロセスと要点

JSH2019指南的创建过程及要点

• 发表时间: 2020
• 期刊: CURRENT THERAPY
• 作者: 平和 伸仁;梅村 敏
• 通讯作者: 梅村 敏

高血圧ガイドライン2019

2019年高血压指南

• 发表时间: 2020
• 期刊: 日本内科学会雑誌
• 作者: 平和 伸仁;梅村 敏
• 通讯作者: 梅村 敏