組織カリクレイン遺伝子多型と高血圧臓器障害における遺伝子解析の意義

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食塩感受性高血圧症患者および同動物では尿中カリクレイン排泄量の低下が報告されている。我々は、ラットの尿中より精製したカリクレインを静脈注射することにより腎硬化が抑制されることを報告した。これらの結果から、ヒト組織(腎)カリクレインの遺伝子多型および点変異が高血圧の成因あるいは合併症発症に深く関連する可能性があると考えられる。そこで本研究では当院および関連施設にて健康診断を受けた人あるいは外来通院中の高血圧患者を対象にヒト組織(腎)カリクレインの遺伝子の多型および点変異について検討した。高血圧群および正常コントロール群の遺伝子増幅物の遺伝子点変異を検索するためにMDE gelを用いて遺伝子変化を構造変化と捉えて検索したところ、多くの構造変化が認められた。そこでdirect sequence法により遺伝子の一時構造を解析し、点変異に関して検索した。ヒト組織(腎)カリクレインのmRNA発現調節部位と考えられるエクソン1上流では-128領域にG→C変異のSNPsを確認した。そこで同部位の変異と高血圧発症との関連を調べるために高血圧患者群と正常血圧群でその出現頻度を検討した(n=218)。また、レニン・アンジオテンシン系との関連を検討するためにACE多型も同時に検討した。G-128C変異は、高血圧群と正常血圧群ではその発現頻度に差を認めなかった。同時に検討したACE多型にも両群間に差を認めなかった。またG-128C変異とACE多型の関連も認めなかった。さらに全症例を対象に収縮期血圧、拡張期血圧を従属変数とし、G-128C、ACE多型、年令、性、BMI、血清尿酸値等を独立変数とした多変量解析を施行したところ、これらの遺伝子多型は血圧と関連せず、年令、BMIと血圧の関連性が示された組織カリクレイン遺伝子の5'上流域の多型は血圧と直接関連しなかったが、薬理学的研究からカリクレインと臓器障害との関連が示されているため、現在さらに他のSNPsと血圧の関連、腎不全患者における変異との関連を検討中である。