Progressing factors of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) by gene analysis of serial liver biopsies.

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NAFLDは糖尿病、脂質異常症、高血圧、肥満症などを合併するだけでなく、NASH（非アルコール性脂肪肝炎）を経て肝硬変、肝がんに至る。申請者は、糖尿病患者にNAFLD・NASHが高率であること（申請者も参加した厚生労働省非アルコール性脂肪肝炎研究：岡上班）、糖尿病合併NAFLDの肝がん発生リスクは2.16倍に及ぶこと(Gastroenterology 2004)を報告した。このため、NAFLDを伴う糖尿病患者の治療では、糖尿病の治療に加えて肝臓そのものに対する適切な治療法が模索されている。肝臓は糖代謝の中心をなす臓器であるが、糖尿病治療薬によってNAFLDの肝臓病理が変化する場合、その糖代謝に及ぼす影響は不明である。しかしながら、両者の関連を解析するためには、糖尿病治療前後における肝組織と人工膵臓を用いた解析が必要であるため、これまでは多数の症例を用いた系統的な解析が行われてこなかった。これまで、2型糖尿病を有するNAFLD患者（39名）に対して連続肝生検を行い、肝臓の線維化に寄与する因子はHbA1c低下およびインスリン治療であること(Diabetes Care 33:284-286, 2010)を明らかにした。さらに、NAFLD伴う2型糖尿病患者40例を対象にSGLT-2阻害薬とスルホニル尿素（SU）薬が肝臓病理所見に及ぼす影響について、連続肝生検を行うRCT研究を報告した。SGLT-2阻害薬とSU薬は、ともにHbA1cを同等に有意に低下させたが、SGLT2阻害薬群でのみ、肝酵素・体重・肝臓病理スコアが有意に低下した。さらに、48週間のSGLT-2阻害薬介入による肝線維化の改善率は60％であり、既報に比し高い改善率を示した（Diabetes Care 45:2064-75, 2022）。