The development of methods for inhibition of PD-L1 expression towards suppression of Epstein-Barr virus-related tumors

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Epstein Barr virus陽性リンパ増殖性疾患 (EBV-LPD)は医原性免疫不全に伴って生じ、新規治療が望まれている。その多くはPD-L1陽性である。本研究ではEBV-LPDによるPD-L1発現制御機構を明らかにし、免疫チェックポイント阻害療法を含むEBV-LPDの新規治療の開発を目的とした。他の腫瘍と同様、EBV-LPDの微小環境にもM2型macrophageが浸潤し、抗腫瘍免疫を抑制する。私は、EBV-LPDにはmacrophage特異的蛋白が発現することを発見した。さらにEBV-LPD以外の非ホジキンB細胞リンパ腫もmacrophage特異的蛋白を発現することを発見した。PD-L1と同様、このmacrophage特異的蛋白は、EBV-LPD、B細胞リンパ腫とM2型macrophageを共通に制御する新規治療標的となりうる。PD-L1発現機構を網羅的に明らかにするため、扁桃上皮に着目した。リンパ球浸潤を伴ってPD-L1を発現する扁桃上皮は、EBV-LPDを含む「腫瘍浸潤リンパ球を伴うPD-L1陽性腫瘍」のモデルである。実際PD-L1、および扁桃上皮でPD-L1と共発現する他2種の蛋白の発現は、扁桃上皮と扁桃類似の胸腺癌亜型とで類似していた。さらに扁桃上皮に浸潤するリンパ腫症例に共通の免疫形質を見出した。PD-L1発現機構を一般的に明らかにするため、PD-L1陽性扁桃上皮に特異的な遺伝子発現をマイクロアレイで網羅的に検索した。この結果得られた「リガンド・受容体」関係にある分子ペアは、扁桃上皮へのリンパ球浸潤機構に関与する候補と考えられる。これら候補の発現が上記の扁桃類似の胸腺癌、および扁桃上皮に浸潤するリンパ腫に共通にみられるか検討している。これによりPD-L1陽性上皮へのリンパ球浸潤の一般機構に迫る。なお上記の過程で、新規のEBV陽性胆管癌を発見・報告した。