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The development of methods for inhibition of PD-L1 expression towards suppression of Epstein-Barr virus-related tumors

开发抑制 PD-L1 表达以抑制 Epstein-Barr 病毒相关肿瘤的方法

基本信息

批准号：
18K07003
负责人：
松田育雄
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Hyogo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Epstein Barr virus陽性リンパ増殖性疾患 (EBV-LPD)は医原性免疫不全に伴って生じ、新規治療が望まれている。その多くはPD-L1陽性である。本研究ではEBV-LPDによるPD-L1発現制御機構を明らかにし、免疫チェックポイント阻害療法を含むEBV-LPDの新規治療の開発を目的とした。他の腫瘍と同様、EBV-LPDの微小環境にもM2型macrophageが浸潤し、抗腫瘍免疫を抑制する。私は、EBV-LPDにはmacrophage特異的蛋白が発現することを発見した。さらにEBV-LPD以外の非ホジキンB細胞リンパ腫もmacrophage特異的蛋白を発現することを発見した。PD-L1と同様、このmacrophage特異的蛋白は、EBV-LPD、B細胞リンパ腫とM2型macrophageを共通に制御する新規治療標的となりうる。PD-L1発現機構を網羅的に明らかにするため、扁桃上皮に着目した。リンパ球浸潤を伴ってPD-L1を発現する扁桃上皮は、EBV-LPDを含む「腫瘍浸潤リンパ球を伴うPD-L1陽性腫瘍」のモデルである。実際PD-L1、および扁桃上皮でPD-L1と共発現する他2種の蛋白の発現は、扁桃上皮と扁桃類似の胸腺癌亜型とで類似していた。さらに扁桃上皮に浸潤するリンパ腫症例に共通の免疫形質を見出した。PD-L1発現機構を一般的に明らかにするため、PD-L1陽性扁桃上皮に特異的な遺伝子発現をマイクロアレイで網羅的に検索した。この結果得られた「リガンド・受容体」関係にある分子ペアは、扁桃上皮へのリンパ球浸潤機構に関与する候補と考えられる。これら候補の発現が上記の扁桃類似の胸腺癌、および扁桃上皮に浸潤するリンパ腫に共通にみられるか検討している。これによりPD-L1陽性上皮へのリンパ球浸潤の一般機構に迫る。なお上記の過程で、新規のEBV陽性胆管癌を発見・報告した。

Epstein Barr virus-positive reproductive disease (EBV-LPD) is associated with iatrogenic immunodeficiency and new treatments are desired. PD-L1 is positive. This study aims to clarify the mechanism of EBV-LPD and PD-L1 development, and to develop novel therapies for EBV-LPD-containing immunosuppressive therapy. In addition, EBV-LPD microenvironment is characterized by M2-type macrophage infiltration and anti-tumor immune suppression. EBV-LPD is a macrophage-specific protein. The discovery of non-B-cell proteins other than EBV-LPD PD-L1 and its macrophage-specific proteins, EBV-LPD, B-cell and M2-type macrophages are common control targets. PD-L1 discovery mechanism Amygdallar epithelial cells and EBV-LPD cells were found in tumor invasion associated with PD-L1-positive tumors. PD-L1 and PD-L1 are co-expressed in amygdala, which is similar to thymic carcinoma. The common immunologic factors of tonsillar epithelium infiltration were found in all cases. PD-L1-positive amygdala epithelium specific gene expression The results show that the relationship between molecular structure and tonsil epithelial structure is closely related to the relationship between molecular structure and tonsil epithelial structure. The candidate for this finding is a common finding in tonsillar thymic carcinoma and tonsillar epithelial invasion. This expression is related to PD-L1-positive epithelial cells and to the general mechanisms of glomerular infiltration. A new report on EBV-positive cholangiocarcinoma was published.