CFC症候群の心疾患におけるヒストン修飾の役割の解明

阐明组蛋白修饰在与 CFC 综合征相关的心脏病中的作用

• 批准号: 18K07811
• 负责人: 井上 晋一
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K07811/
• 关键词: CFC症候群; ヌーナン症候群; BRAF; RAS/MAPKシグナル伝達経路; ヒストン修飾; RIT1; 心臓線維化; 心疾患; RASopathies

Cardio-facio-cutaneous (CFC)症候群は心疾患、特異的顔貌、皮膚疾患、精神発達遅滞を示す遺伝性難病で、その原因遺伝子は癌原遺伝子BRAFである。我々はこれまでにCFC症候群モデルマウス(Brafノックイン（KI）マウス)を作製しCFC症候群患者同様に心疾患を示すこと、またこの心疾患治療にはヒストンH3K27脱メチル化酵素阻害剤(GSK-J4)、MEK阻害剤が有用であることを報告した。本研究では、なぜGSK-J4がBraf KIマウスの心疾患改善に有用であるのか、RAS/MAPKシグナルとヒストン修飾に焦点をあて解析を行った。本年度はBraf KIマウスの心臓発生期において発現変動する遺伝子を同定するためマイクロアレイ解析を行い、その後、定量的リアルタイムPCRによって再現性の確認を行った。その結果、Braf KIマウス胎仔心臓においてNppa, Nppb, Six1など心疾患・心臓発生に重要な遺伝子が発現変動していることを発見した。さらにBraf KIマウス胎仔の抽出液ではH3K27me1タンパク発現量が変化していることを見出した。上記の実験に加え、RASサブファミリーであるRit1（RAS-like without CAAX1）遺伝子変異を持つノックインマウス（Rit1 KI: CFC症候群と類似した疾患であるヌーナン症候群モデルマウス）を新たに作製した(Takahara et.al, EBioMedicine, 2019)。RIT1タンパク質はBRAFタンパクの上流にあり、特にBRAFと相互的な関係性が強いとされている。よってRit1 KIマウスを新たに追加し、包括的にRAS/MAPK経路とヒストン修飾との関係性について解析を始めた。

Cardio-facial-cutaneous (CFC) syndrome is a heart disease, a specific facial appearance, a skin disease, a mental retardation, a genetic disorder, a genetic cause, a carcinogen, a BRAF gene. We report the effectiveness of H3K27 inhibitor (GSK-J4) and MEK inhibitor in the treatment of heart disease in patients with CFC syndrome. In this study, GSK-J4 was used to analyze the effects of RAS/MAPK modification on heart disease improvement. This year, we conducted simultaneous detection, analysis, and quantitative PCR for the detection and reproduction of DNA in the development of BRAF KI. As a result, Braf KI has been found to be responsible for the development of heart disease, heart failure, and heart failure. H3K27me1 is the first time that the human fetus has been exposed to the presence of H3K27me1. Rit1 KI: CFC Syndrome and Similar Diseases (Takahara et.al, EBioMedicine, 2019). RIT1 is the most important part of the relationship between BRAF and each other. Rit1 KI is added to the database, including RAS/MAPK.

项目成果

C-type natriuretic peptide improves growth retardation in a mouse model of cardio-facio-cutaneous syndrome associated with a Braf mutation

C 型利钠肽可改善与 Braf 突变相关的心脏-面部-皮肤综合征小鼠模型的生长迟缓

• 发表时间: 2019
• 作者: Inoue;S.;Morozumi;N.;Yoshikiyo;K.;Maeda;H.;Aoki;Y
• 通讯作者: Y

Pathogenesis and treatment of esophageal dilation and gastric epithelial hyperplasia in a mouse model for cardio-facio-cutaneous syndrome

心面皮肤综合征小鼠模型食管扩张和胃上皮增生的发病机制及治疗

• 发表时间: 2018
• 作者: Inoue;S.;Takahara;S.;Yoshikawa;T.;Niihori;T.;Yanai;K.;Matsubara;Y.;Aoki;Y
• 通讯作者: Y

C-type natriuretic peptide improves growth retardation in a mouse model of cardio-facio-cutaneous syndrome

• DOI: 10.1093/hmg/ddy333
• 发表时间: 2019-01-01
• 期刊: HUMAN MOLECULAR GENETICS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Inoue, Shin-ichi;Morozumi, Naomi;Aoki, Yoko
• 通讯作者: Aoki, Yoko

The basis of nutritional and metabolic problems in RASopathies: Lessons from mouse models

RASopathies 中营养和代谢问题的基础：小鼠模型的教训

• 发表时间: 2018
• 作者: Inoue;S.;Aoki;Y.
• 通讯作者: Y.

Gastrointestinal abnormalities and growth retardation in a mouse model for cardio-facio-cutaneous syndrome

心脏-面部-皮肤综合征小鼠模型的胃肠道异常和生长迟缓

• 发表时间: 2018
• 作者: Inoue;S.;Takahara;S.;Yoshikawa;T.;Niihori;T.;Yanai;K.;Matsubara;Y.;Aoki;Y
• 通讯作者: Y