CFC症候群の心疾患におけるヒストン修飾の役割の解明

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Cardio-facio-cutaneous (CFC)症候群は心疾患、特異的顔貌、皮膚疾患、精神発達遅滞を示す遺伝性難病で、その原因遺伝子は癌原遺伝子BRAFである。我々はこれまでにCFC症候群モデルマウス(Brafノックイン（KI）マウス)を作製しCFC症候群患者同様に心疾患を示すこと、またこの心疾患治療にはヒストンH3K27脱メチル化酵素阻害剤(GSK-J4)、MEK阻害剤が有用であることを報告した。本研究では、なぜGSK-J4がBraf KIマウスの心疾患改善に有用であるのか、RAS/MAPKシグナルとヒストン修飾に焦点をあて解析を行った。本年度はBraf KIマウスの心臓発生期において発現変動する遺伝子を同定するためマイクロアレイ解析を行い、その後、定量的リアルタイムPCRによって再現性の確認を行った。その結果、Braf KIマウス胎仔心臓においてNppa, Nppb, Six1など心疾患・心臓発生に重要な遺伝子が発現変動していることを発見した。さらにBraf KIマウス胎仔の抽出液ではH3K27me1タンパク発現量が変化していることを見出した。上記の実験に加え、RASサブファミリーであるRit1（RAS-like without CAAX1）遺伝子変異を持つノックインマウス（Rit1 KI: CFC症候群と類似した疾患であるヌーナン症候群モデルマウス）を新たに作製した(Takahara et.al, EBioMedicine, 2019)。RIT1タンパク質はBRAFタンパクの上流にあり、特にBRAFと相互的な関係性が強いとされている。よってRit1 KIマウスを新たに追加し、包括的にRAS/MAPK経路とヒストン修飾との関係性について解析を始めた。