Molecular mechanism of vascular aging and heart failure due to transcription and DNA damage response and therapeutic application

转录和DNA损伤反应导致血管老化和心力衰竭的分子机制及治疗应用

• 批准号: 18K08046
• 负责人: 相澤 健一
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K08046/
• 关键词: 血管老化; 心不全; 転写; DNA損傷応答

心不全の死亡率はいまだに高く、癌とともに克服すべき主要な疾患である。すでに多くの心肥大誘導因子が知られているが、心不全に至る適応破綻の機構は十分に解明されていない。我々はこれまでに心筋間質細胞の転写因子KLF5が負荷適応に重要であり、KLF5のアセチル化はin vitroで細胞増殖に関わることを示してきた。本研究では、KLF5のアセチル化とKLF5の相互作用因子であるDNA修復因子（ATM、H2AX等）、Wnt/βカテニン、SASP因子(細胞老化関連分泌現象)に着目し、個体レベルで心臓の適応と破綻における役割を明らかにする。KLF5の非アセチル化変異マウスとATM、H2AX欠損マウスの心臓に負荷を与え、いずれの細胞におけるKLF5のアセチル化と相互作用因子が、血管老化を介し心臓の負荷適応と破綻に関わるかを明らかにする。さらに、最近我々が開発したKLF5拮抗薬の心不全治療薬としての有効性を検証し、その機序を解明する。本研究では、KLF5のアセチル化とDNA損傷応答因子（ATM、H2AX等）に着目し、種々の遺伝子改変マウスを用いて、心不全に至る適応破綻の機構を明らかにする。心肥大等の心筋リモデリングにおける増殖シグナル及びDNA修復の役割を解明し、心不全に至る適応破綻の機構を明らかにする。さらに心不全への病態変化を抑制する新たな治療標的の同定を目指す。具体的には、まず、KLF5のアセチル化変異マウスを用いて、心臓の適応と破綻におけるKLF5アセチル化の個体レベルでの意義を明らかにする。次いで、心筋リモデリングにおける細胞修復反応に関わるATM、H2AXを中心としたDNA損傷応答シグナルの関与があるか明らかにする。

The mortality rate of heart failure is high, and the main diseases are overcome. Many cardiac hypertrophy inducing factors are known to cause heart failure, and the mechanism of heart failure is very clear. The expression of KLF5 in vitro is important for cell proliferation. In this study, the interaction factors of KLF5 and KLF5, such as DNA repair factors (ATM, H2AX, etc.), Wnt/β-factors, SASP factors (cell age-related secretion phenomenon), and individual changes in the heart and heart function were investigated. KLF5's non-destructive chemical changes include ATM, H2AX, and cardiac load. KLF5's destructive chemical changes include interacting factors, vascular aging, and cardiac load adaptation. Recently, we have developed evidence of the efficacy of KLF5 antagonists in the treatment of cardiac insufficiency and have clarified the mechanism. This study aims to clarify the role of KLF5 in DNA damage response factors (ATM, H2AX, etc.) in gene modification, gene failure, and appropriate mechanisms. The mechanism of proliferation and DNA repair in cardiac hypertrophy, cardiac insufficiency, and other diseases The aim of this study is to control the pathological changes of heart failure. The specific purpose of the KLF 5 is to clarify the significance of the individual characteristics of the KLF5. In addition, the cell repair pathway is related to ATM, H2AX and DNA damage pathway.

项目成果

循環器臨床におけるプロテオミクスの現状と将来展望

蛋白质组学在心血管临床实践中的现状及未来展望

• 发表时间: 2018
• 期刊: Precision Medicine
• 作者: Ryosuke Muroyama;Hiroaki Kanzaki;Tetsuhiro Chiba;Ryo Nakagawa;Masato Nakamura;Shingo Nakamoto;Shin Yasui;Hiroshi Shirasawa;Naoya Kato;相澤健一
• 通讯作者: 相澤健一