心肺停止蘇生後の記憶障害に対するTNF-α阻害薬による治療効果の検討

TNF-α抑制剂对心肺骤停复苏后记忆障碍的治疗效果探讨

• 批准号: 18K08930
• 负责人: 若崎 るみ枝
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Fukuoka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K08930/
• 关键词: 遅発型細胞死; 心肺蘇生後臓器障害; 遅発性細胞死; 腎不全; 遅発性神経細胞死; 心肺蘇生後脳症; ミクログリア; アストロサイト; TNF-α; 心肺停止

近年、心肺停止患者の心肺蘇生率は向上している。一方で、蘇生後の患者は脳症や腎不全などの臓器障害を伴うことが深刻な問題となっている。それらの発症機序は未だ明確でなく、有効な治療法の確立に至っていない。蘇生後脳症の患者の中には記憶障害のみが残存し社会復帰が困難な場合がある。この様な記憶障害を持つ患者数が増加することは、社会的損失となる可能性がある。また腎機能障害も同様であり、特に末期腎不全の場合には社会復帰に大きな障害となる。 本研究では、心肺停止蘇生後の脳および腎機能障害に対する新規治療法の開発を目指すべく、脳・腎臓における蘇生後病態発症機構の分子基盤を明らかにすることを目的としている。これまでに、虚血による脳症モデルマウスでは海馬領域における遅発型神経細胞死と炎症性細胞であるミクログリアの異常活性化が見出されており、ミクログリア除去マウスでは蘇生後脳症にみられる海馬領域の神経細胞死が有意に抑えらることから、蘇生後脳症によるミクログリアの異常活性が遅発型神経細胞死を誘導している可能性があることを示している。しかしながら、ミクログリアの異常活性化から遅発型細胞死に至る機序は不明であり、未だ詳細な関係性の解明に至っていない。虚血による腎機能障害も同様であり、炎症メカニズムを含む障害メカニズムについて明らかになっていない点が多い。本研究では実施計画に基づき、脳・腎臓において心肺停止蘇生後（各組織虚血再灌流後）の遅発型細胞死のメカニズムを各種遺伝子改変マウスやin vitro実験系などを駆使し明らかにする。 当該年度中（令和4年度）は、昨年度に引き続き、数種の遺伝子改変マウスに腎虚血再灌流処置を施し、急性腎不全（障害）モデルを作製することで、本病態発症（増悪、軽減）に関わる因子の特定を行った。加えて、病態悪化に関わる詳細な分子メカニズム（作用機序）の解明にむけた検討を行った。

近年来，心肺停滞患者的心肺复苏率有所提高。另一方面，复苏后的患者与器官损伤有关，例如脑病和肾衰竭，这是一个严重的问题。它们的发作机制仍不清楚，尚未确定有效的治疗方法。一些震荡后脑病患者只有记忆障碍，因此很难重返社会。这种记忆力障碍的患者人数增加可能导致社会损失。肾功能障碍，尤其是末期肾衰竭也是如此，这是重新融入社会的主要障碍。这项研究旨在阐明大脑和肾脏中震颤病理学机制的分子基础，以开发心脏肺停滞复苏后的大脑和肾功能障碍的新型治疗方法。迄今为止，在患有缺血的小鼠中发现了海马区域的神经元细胞死亡和用缺血模型的小鼠的炎症细胞异常激活，并且自从在脑震荡性症状症中显着抑制与微生物的小鼠在隔离的小鼠中显着抑制在隔离的小鼠中，在近距离抑制的小鼠中，在近距离抑制的海马区域中，在其上，它表明了对近距离的抗逆性，这表明，该术语是在其上抑制的。后呼吸后脑病可能诱导延迟的神经元细胞死亡。但是，导致小胶质细胞异常激活到晚期细胞死亡的机制尚不清楚，尚未澄清详细的关系。缺血引起的肾功能障碍也是如此，并且有很多点不清楚损害机制，包括炎症机制。根据实施计划，本研究将使用各种遗传改性的小鼠和体外实验系统阐明心肺停滞后脑和肾脏晚期死亡的机制（每种组织中的缺血和再灌注）。在去年之后的财政年度（2022年）中，创建了几种类型的转基因小鼠，并使用肾脏缺血 - 灌注治疗治疗和急性肾衰竭（损害）模型来识别涉及该病理学开始的因素（高级和缓解）。此外，我们进行了一项研究，以阐明导致病理恶化的详细分子机制（作用机理）。

项目成果

腎尿細管NCX1遺伝子改変マウスの虚血性急性腎不全モデル実験

肾小管NCX1基因修饰小鼠缺血性急性肾衰竭模型实验

• 发表时间: 2021
• 作者: 根本隆行;若崎るみ枝;田頭秀章;喜多知;中嶋尚子;喜多紗斗美;岩本隆宏
• 通讯作者: 岩本隆宏

遠位尿細管特異的NCX1欠損/高発現マウスを用いた急性腎障害機序の解析

远端肾小管特异性NCX1缺陷/高表达小鼠急性肾损伤机制分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 根本隆行;若崎るみ枝;田頭秀章;喜多知;中嶋尚子;喜多紗斗美;岩本隆宏
• 通讯作者: 岩本隆宏

虚血性急性腎不全発症における遠位尿細管Caオーバーロードの重要性

远端肾小管钙超载在缺血性急性肾衰竭发生中的重要性

• 发表时间: 2022
• 作者: 根本隆行;若崎るみ枝;喜多知;中嶋尚子;喜多紗斗美;岩本隆宏
• 通讯作者: 岩本隆宏

虚血性急性腎障害における遠位尿細管NCX1の病態生理学的重要性

远端肾小管 NCX1 在缺血性急性肾损伤中的病理生理学重要性

• 发表时间: 2021
• 作者: 根本隆行;若崎るみ枝;田頭秀章;喜多知;中嶋尚子;喜多紗斗美;岩本隆宏
• 通讯作者: 岩本隆宏

Distal tubular NCX1 plays a critical role in ischemic acute kidney injury

远端肾小管 NCX1 在缺血性急性肾损伤中发挥关键作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Takayuki Nemoto;Rumie Wakasaki;Hideaki Tagashira;Tomo Kita;Naoko Nakajima;Satomi Kita;Takahiro Iwamoto
• 通讯作者: Takahiro Iwamoto