BRCA1遺伝子ミスセンスバリアントのライブラリー作成とがんゲノム医療への応用

BRCA1 基因错义变异文库的创建及其在癌症基因组医学中的应用

• 批准号: 18K09270
• 负责人: 下平 秀樹
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K09270/
• 关键词: BRCA1; バリアント; PARP阻害薬; がんゲノム医療; PRAP阻害薬; 機能評価; BRCA; 卵巣癌; 乳癌

BRCA1およびBRCA2は遺伝性乳癌卵巣癌症候群の原因遺伝子であり、生殖細胞系列の病的バリアントにより乳癌、卵巣癌をはじめ、膵癌や前立腺癌の罹患リスクが上昇する。近年、PARP阻害薬がBRCA1/2遺伝子に病的バリアントを有する上記のいずれにおいても保険診療内で使用可能となり、BRCA1/2遺伝学的検査もコンパニオン診断薬として保険償還されている。従って、BRCA1/2遺伝子のバリアントの臨床的意義を評価することは発がんのリスク評価のためにもPARP阻害薬の効果予測のためにも重要性が高い。本研究はBRCA1遺伝子のミスセンスバリアントを効率的に作成するシステムを構築し、可能な限り多くのバリアントを細胞株に発現しPARP阻害薬への感受性を解析する計画である。現在までにBRCA1のバリアント作成システムは概ね運用可能となり、現在までの45種類のバリアントを作成した。細胞株をいくつか試し、発現の状態などから卵巣癌細胞株のUWB1.289が最も扱いやすく、さらにATCCよりUWB1.289＋BRCA1を追加で購入し、ポジティブコントロールとして条件設定を行った。プラスミド導入からPARP阻害薬投与までの時間は48時間、PARP阻害薬投与から細胞増殖抑制の評価までの時間は5日間が適当であると判断し、バリアントに関するデータを蓄積している。バリアントを試した時に注目すべき違いが検出できるように調整が必要である。BRCA1の機能低下がタンパク量の低下によるものか機能喪失によるものかを分類するために発現量を評価する必要がある。バリアントの数が当初の予定より少ないために、ウェスタンブロッティングで評価を進めている。UWB1.289はp53バリアントを有する細胞株であり、可能であればp53野生型の細胞株でも試すことを考えたいが、今のところできていない。

BRCA1 and BRCA2 are the causes of hereditary breast cancer and ovarian cancer syndrome. The incidence of breast cancer, ovarian cancer and prostate cancer is increasing. In recent years, PARP inhibitors have been used in the diagnosis and treatment of BRCA1/2 genetic diseases, and the diagnosis and treatment of BRCA1/2 genetic diseases have been reported. The clinical significance of BRCA1/2 gene expression is evaluated, and the importance of PARP inhibition effect prediction is high. This study aims to construct a system for BRCA1 gene expression and to analyze the sensitivity of PARP inhibitors in cell lines that may limit the occurrence of PARP inhibitors. BRCA1 is now available for 45 types of applications. Cell line test, development status, UWB1.289, ATCC, UWB1.289+ BRCA1, additional purchase, selection, and condition setting The time of PARP inhibitor application is 48 days, the time of PARP inhibitor application and cell proliferation inhibition evaluation is 5 days, and the time of PARP inhibitor application is appropriate. When you try, you will notice that it is necessary to adjust it. BRCA1 is a functional entity that is required to evaluate its performance. The number of entries in the list is determined by the number of entries in the list. UWB1.289 p53 wild-type cell lines are available for testing.

项目成果

遺伝性大腸癌診療ガイドライン 2020年版

遗传性结直肠癌治疗指南2020年版

• 发表时间: 2020
• 作者: 大腸癌研究会遺伝性大腸癌診療ガイドライン作成委員会、石田 秀行;冨田 尚裕;山口 達郎;田中屋宏爾;赤木 究;石川 秀樹;川崎 優子;隈元 謙介;下平 秀樹;関根 茂樹;高山 哲治;田中 敏明;田村 和朗;田村智英子;千野 晶子;土井 悟;中島 健;中山 佳子;長谷川博俊;檜井 孝夫;平沢 晃;宮倉 安幸
• 通讯作者: 宮倉 安幸

Lynch症候群関連癌におけるがん薬物療法の進歩と今後の展望

癌症药物治疗的进展以及林奇综合征相关癌症的未来前景

• 发表时间: 2022
• 作者: 下平秀樹;工藤千枝子;安田勝洋;小峰啓吾
• 通讯作者: 小峰啓吾

原発不明癌に対しがん薬物療法を行ったPeutz-Jeghers症候群の一例

原发灶不明的癌症药物治疗黑斑息肉综合征一例

• 发表时间: 2022
• 作者: 下平秀樹, 工藤千枝子; 安田勝洋; 小峰啓吾; 髙橋雅信, 石岡千加史
• 通讯作者: 髙橋雅信, 石岡千加史

Phase II Study of the Reuse of Trastuzumab with Docetaxel beyond Progression after First-Line Treatment in Second-Line Treatment for Unresectable, Metastatic Gastric Cancer (T-CORE1203).

在不可切除的转移性胃癌二线治疗中，在一线治疗后疾病进展后重复使用曲妥珠单抗和多西他赛的 II 期研究 (T-CORE1203)。

• DOI: 10.1620/tjem.254.49
• 发表时间: 2021
• 期刊: Tohoku J Exp Med.
• 作者: Takahashi M;Sakamoto Y;Otsuka K;Kanbe M;Ohori H;Shindo Y;Honda H;Saijo K;Ouchi K;Murakawa Y;Takahashi H;Kawai S;Tanaka Y;Yamaguchi T;Shimodaira H;Yoshioka T;Ishioka C.
• 通讯作者: Ishioka C.

特集 がん領域診療ガイドラインのアップデート 「大腸がん」

专题：癌症治疗指南“结肠癌”更新

• 发表时间: 2021
• 期刊: 腫瘍内科
• 作者: Takahashi M;Sakamoto Y;Otsuka K;Kanbe M;Ohori H;Shindo Y;Honda H;Saijo K;Ouchi K;Murakawa Y;Takahashi H;Kawai S;Tanaka Y;Yamaguchi T;Shimodaira H;Yoshioka T;Ishioka C.;2.Takahashi M，Sakamoto Y，Ohori H，Tsuji Y，Kuroki M，Kato S，Otsuka K，Komine K，Takahashi M，Takahashi S，Shirota H，Ouchi K，Takahashi Y，Imai H，Shibata H，Yoshioka T，Tanaka M，Yamaguchi H，Yamaguchi T，Shimodaira H，Ishioka C.;下平秀樹
• 通讯作者: 下平秀樹