Study of vascular normalization therapy using microvessel device

微血管装置血管正常化治疗的研究

基本信息

批准号：
18K14104
负责人：
ポティジョリス
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、抗血管新生薬剤と抗癌剤との併用時により大きな腫瘍抑制効果が得られることが報告され、抗血管新生薬剤による「血管正常化」が薬物を運ぶラインを保ち、抗腫瘍効果の向上に寄与するとの考えが提唱されるようになってきた。微小血管は血管内皮細胞を裏打ちするように壁細胞(ペリサイト)が存在し、構造および機能の面で血管安定化に寄与している。しかし、抗血管新生薬投与における血管正常化過程のメカニズムは明らかになっておらず、各種構成細胞および微小環境制御を可能とし、細胞レベルで観察可能なin vitroシステムへの期待が高まる。本研究では、ペリサイトを含む血管微小環境を再現したin vitroシステムを構築し、抗血管新生薬による「血管正常化」過程を明らかにすることを目指す。血管を取り巻く微小環境と血管新生およびバリア機能との関係性を明らかにし、各種抗血管新生薬の血管正常化における有効性について検証する。本年度は、ペリサイトを導入した微小血管モデルの構築を行った。コラーゲンゲルの三次元マイクロ加工技術を利用し、ペリサイトとヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞を導入することで、ペリサイトを導入した微小血管モデルの構築を行う。細胞濃度、培養時間について検討し、ペリサイトのカバー率を制御した系を確立した。VEGFモノクローナル抗体であるベバシズマブに加え、VEGFR(血管内皮増殖因子受容体)を標的とするマルチターゲット型の分子標的薬であるソラフェニブ、スニチニブを上記微小血管モデルに作用させ、血管新生(本数・長さ)、血管透過性(70 kDa, 2000 kDaデキストラン分子)、ペリサイトのカバー率などから血管新生阻害効果、血管安定性効果について定量的な評価を行った。

近年来，据报道，与抗血管生成药物结合使用时，可以实现更大的肿瘤抑制作用，并且已经提出，抗血管生成药物“血管归一化”维持携带药物的线条并有助于改善抗肿瘤作用。微血管细胞存在于周细胞中，以对血管的内皮细胞排列，从而在结构和功能方面稳定血管。但是，尚未阐明抗血管生成药物给药期间血管归一化过程的机制，从而可以控制各种组成细胞和微环境，并且对在细胞水平上可以观察到的体外系统的期望也会增加。这项研究旨在构建一种体外系统，该系统重现在内的血管微环境，包括周环，并使用抗血管生成药物阐明“血管归一化”的过程。我们将阐明血管周围的微环境与血管生成和屏障功能之间的关系，并检查各种抗血管生成药物在使血管标准化方面的有效性。今年，我们已经构建了一个带有黄酸酯的微血管模型。使用胶原蛋白凝胶的三维微分化技术，我们将引入源自人脐静脉的周细胞和血管内皮细胞，并构建一个微血管模型，其中引入周细胞。检查了细胞浓度和培养时间，并建立了控制周细胞覆盖率的系统。除了VEGF单克隆抗体贝伐单抗外，索拉非尼和Sunitinib是一种多靶标的分子靶向药物靶向VEGFR（血管内皮生长因子受体），用于对微血管模型起作用，并基于微血管模型，并定量评估了血管生成抑制和血管生成抑制作用的影响（血管生成的效果（（70 kDa，2000 kDa Dextran分子）和周细胞覆盖率。