がん抑制遺伝子RBによる脂質組成制御ががんの発生・進展に及ぼす影響の解明

阐明抑癌基因RB调节脂质成分对癌症发生和进展的影响

• 批准号: 18K15237
• 负责人: 村中 勇人
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K15237/
• 关键词: がん; 脂質; リピドミクス; RB; ELOVL6

RBがん抑制遺伝子の機能抑制が脂肪酸組成にインパクトを及ぼすことの発見をヒントに、脂肪酸伸長酵素ELOVL6と脂肪酸不飽和化酵素SCD1が、RBの重要な標的であることを見出した。本年度は、主にELOVL6ノックダウンのがん治療効果を検討し、ELOVL6ががん治療の標的として有効であることを示す証拠を得た。具体的には、1. ヒト乳がん細胞株および肺がん細胞株におけるELOVL6のノックダウンが、顕著な細胞周期抑制を誘導することを見出した。また、様々ながん細胞株を用いたshRNAスクリーニングのデータを解析した結果からも、肺がん、乳がん、肉腫、AMLなどにおいてELOVL6の遺伝子発現抑制により細胞生存率が顕著に低下することを予測した。2. この機序を解明するため、リピドミクス解析を実施し、ヒト乳がん細胞株および肺がん細胞株におけるELOVL6のノックダウンが脂肪酸およびその代謝物の組成に及ぼす影響を検討した。これまでのところ、脂肪酸については、ELOVL6の発現抑制により鎖長の短い脂肪酸が減少し、鎖長の長い脂肪酸が増加する傾向が認められた。また、スフィンゴ脂質代謝の変化は顕著であり、スフィンゴミエリンの減少、セラミドの増加などが認められた。今後、さらに詳細に脂質組成の変化を追跡し、このような脂質組成の変化がどのようにして細胞内シグナルや細胞周期制御機構の変化につながるのかを解明する。3. ELOVL6・SCD1のステータスがRBへテロ型変異マウスのがん表現型 (下垂体腺がんを発症、寿命短縮) に及ぼす影響を検討するため、Rb+/-; Elovl6-/-あるいはScd1-/-マウス、およびこの適切なコントロール群を作製した。今後、さらにマウスの個体数を増やすとともに、腫瘍表現型の解析を行う。本研究は、脂質を標的としたがん治療法開発の先駆けとなる研究に発展すると考える。

RB inhibits gene function, fatty acid composition, fatty acid elongation enzyme ELOVL6, fatty acid unsaturating enzyme SCD1, and RB is an important target. This year, the main treatment effect of ELOVL6 was discussed, and the treatment target of ELOVL6 was demonstrated. Specific, 1. Cell cycle inhibition in breast cancer cell lines and lung cancer cell lines was observed. The results of shRNA analysis of cell lines were as follows: lung, breast, sarcoma, AML, ELOVL6, inhibition of gene expression, and low cell survival rate. 2. This mechanism was clarified and analyzed. The composition and effects of fatty acids and their metabolites on ELOVL6 in breast and lung cell lines were investigated. This is because fatty acids tend to inhibit the development of ELOVL6, which tends to decrease in short fatty acids and increase in long fatty acids. The change of lipid metabolism is due to the decrease of lipid metabolism and the increase of lipid metabolism. In the future, the changes in lipid composition will be traced in detail, and the changes in lipid composition will be explained in detail. 3. ELOVL6·SCD1 has a variety of phenotypes (hypophysis, shortened lifespan) and effects on Rb+/-; elovl 6-/-has a variety of phenotypes (hypophysis, shortened lifespan) and effects on Rb+/-; Elovl6-/-has a variety of phenotypes (hypophysis, shortened lifespan). In the future, the number of individuals will increase, and the phenotype of tumors will be analyzed. This study is a precursor to the development of lipid targeting therapies.

项目成果

A distinct function of the retinoblastoma protein in the control of lipid composition identified by lipidomic profiling.

• DOI: 10.1038/oncsis.2017.51
• 发表时间: 2017-06-26
• 期刊: Oncogenesis
• 影响因子: 6.2
• 作者: Muranaka H;Hayashi A;Minami K;Kitajima S;Kohno S;Nishimoto Y;Nagatani N;Suzuki M;Kulathunga LAN;Sasaki N;Okada N;Matsuzaka T;Shimano H;Tada H;Takahashi C
• 通讯作者: Takahashi C

リピドミクス・プロファイリングによるがん抑制遺伝子産物 pRbの脂質代謝制御における役割の探索

通过脂质组学分析探讨抑癌基因产物pRb在调节脂质代谢中的作用

• 发表时间: 2018
• 作者: 村中 勇人;高橋 智聡
• 通讯作者: 高橋 智聡