皮膚の脂質多様性とその代謝制御による皮膚恒常性維持機構の解明

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皮膚に存在する多様な脂質分子は，それらの組成や代謝バランスが適切に制御されることで皮膚の機能を巧みに制御している。本研究では，皮膚炎の病態依存的にどのような脂質組成の異常が，どのようなメカニズムで生じ，どのような表現型に寄与するのかを解明することを目的としている。本年度は，Jak-1の恒常的活性化によりアトピー性皮膚炎を自然発症するモデルマウス Spade（Yasuda T. et al., J Clin Invest. 2016, 126 (6)）において，セラミド NDS が選択的かつ顕著に減少するメカニズムの究明を目指し，重水素標識された脂質の代謝トレーサー実験を行なった。その結果，セラミドの不飽和化活性が上昇していることが明らかとなった。一方，セラミド合成活性や長鎖塩基の de novo 合成活性には異常は認められなかった。セラミド不飽和化反応を触媒する DEGS1 の発現量を定量的 RT-PCR およびウエスタンブロッティングにより確認した結果，野生型マウスと Spade の間に顕著な差は認められなかった。次に，Spade にセラミド NDS（C24）を塗布することで皮膚炎病態を改善させるか検証したところ，皮膚炎の発症が遅延し，表皮の肥厚や細胞の過剰増殖が抑制されることが明らかとなった。同様に，炎症性サイトカイン（IL-1β, IL-6, TNF-α）の mRNA 発現量が抑制された。セラミド NDS（C16）も同様に皮膚炎抑制効果を示したことから，セラミド NDS は鎖長非依存的に皮膚炎抑制効果を示すことが明らかとなった。さらに，Spadeの表皮を電子顕微鏡により観察したところ，脂質ラメラの構造に異常が認められたことから，セラミド NDS の減少によるバリア機能低下は，脂質ラメラの構造に異常を生じたことに起因する可能性が示唆された。