Effects of lipid metabolites on pathogenesis of Parkinson's disease

脂质代谢产物对帕金森病发病机制的影响

• 批准号: 18K15439
• 负责人: 任 乾
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K15439/
• 关键词: Parkinson's disease; sEH; MPTP

パーキンソン病では、代表的な神経変性疾患である。しかしながら、臨床では根本的な治療薬がないのが現状である。本研究では、エポキシ脂肪酸及びその代謝物酵素sEHに着目し、パーキンソン病の病態におけるsEHの役割を明らかにした、さらにsEHの阻害剤が新規治療ターゲットとしての可能性を示唆された。まず、パーキンソン病のモデル動物であるMPTPを投与したマウスを用い、生理食塩水或いはMPTPを２時間間隔で３回投与した後にsEHの阻害薬TPPUを１日２回、１週間を連続投与する。その後、脳を取り出し、免疫組織化学やWestern blotなどの方法を用い、TPPUがMPTP投与による線条体におけるチロシンハイドロキシラーゼ、ドパミントランスポーター、酸化的ストレスマーカーやミクログリアなどの異常を有意に改善することが確認した。また、sEH遺伝子欠損マウスを用い、生理食塩水或いはMPTPを投与し、同様の実験を行い、MPTP投与によるドパミン神経系の障害が、sEH遺伝子欠損マウスでは有意に抑制されたことが分かった。さらに、sEH遺伝子ベクター（アデノ随伴ウイルスベクター）を投与したマウスを用い、線条体におけるsEHの過剰発現が、MPTPに対する感受性を増加させ、パーキンソン病の発症脆弱性に関わっていることが分かった。また、パーキンソン病患者の死後脳を用い、線条体におけるsEHやαシヌクレインなどのタンパク質の発現を調べ、パーキンソン病患者の線条体におけるsEH とαシヌクレインのタンパク質発現量の増加では相関があることが分かった。さらに、パーキンソン病患者由来のiPS細胞から分化誘導したドパミン神経を用い、sEHのmRNAなどを調べた結果は、患者由来のドパミン神経におけるsEHの発現量は健常者より有意に増加し、TPPUが患者由来のドバミン神経のapoptosisを抑制することが分かった。

帕金森氏病是一种典型的神经退行性疾病。但是，目前的情况是临床实践中没有基本的治疗剂。这项研究的重点是环氧脂肪酸及其代谢产物酶SEH，揭示了SEH在帕金森氏病病理学中的作用，并表明SEH抑制剂可能是新型治疗靶标的可能性。首先，帕金森氏病模型动物MPTP给药的小鼠以盐水或MPTP的间隔为间隔三次，然后每天两次施用SEH抑制剂TPPU，持续一周。然后去除大脑，并使用免疫组织化学和蛋白质印迹等方法确认TPPU显着改善了异常，例如酪氨酸羟化酶，多巴胺转运蛋白，氧化应激标志物，氧化应激标记和小胶质细胞在MPTP施用引起的纹状体中。此外，使用SEH基因缺陷型小鼠和盐水或MPTP进行了类似的实验，发现在缺乏SEH基因缺陷型小鼠中，由MPTP给药引起的多巴胺神经系统疾病受到了显着抑制。此外，使用SEH基因载体（腺相关病毒载体）的小鼠发现，纹状体中SEH的过表达增加了对MPTP的敏感性，并且参与了帕金森氏病的脆弱性。此外，使用帕金森氏病患者的死后大脑，我们研究了纹状体中蛋白质（例如SEH和α-核蛋白）等蛋白质的表达，发现SEH蛋白质表达水平的升高与帕金森氏病患者纹状体中的SEH表达水平和α-核蛋白的蛋白质水平增加之间存在相关性。此外，使用来自帕金森氏病的IPS细胞区分的多巴胺神经检查SEH mRNA和其他信息的结果表明，来自患者的多巴胺神经中的SEH表达量显着增加，而在健康个体中，TPPU抑制了来自患者的Dobamine神经中的TPPU抑制。

项目成果

A key role of soluble epoxide hydrolase in the pathogenesis of Parkinson's disease

可溶性环氧化物水解酶在帕金森病发病机制中的关键作用

• 发表时间: 2018
• 作者: Ren Qian;Ma Min;Yang Jun;Nonaka Risa;Yamaguchi Akihiro;Ishikawa Kei-ichi;Kobayashi Kenta;Murayama Shigeo;Hwang Sung Hee;Saiki Shinji;Akamatsu Wado;Hattori Nobutaka;Hammock Bruce D.;Hashimoto Kenji;Qian Ren
• 通讯作者: Qian Ren