脊髄後角シナプス伝達における生体内D-セリンの 機能解明

神経障害性痛は多様な症状を引き起こす難治性の慢性疼痛である。神経障害性痛の発症メカニズムの解明とその鎮痛法の開発は世界的に重要な課題である。本研究では、中枢神経系の興奮性シナプス伝達に重要な役割を果たしているN-メチル-D-アスパラギン酸型グルタミン酸受容体（NMDA受容体）のコ・アゴニストであるD-セリンが、生体内において痛みの発生機序にどのように機能しているかを解明するため、その合成酵素であるセリンラセマーゼ(SR)のノックアウト(KO)マウスを用い、侵害受容性刺激に対する応答や、脊髄後角表層細胞のシナプス伝達の変化を、行動学的、電気生理学的に検証している。本年度は、末梢神経を結紮すると機械的アロディニアが増強されるSR-KOマウスの行動学的表現型をシナプス伝達レベルで裏付けるための研究を引き続き行った。末梢神経結紮7-14日後のマウス脊髄切片標本を用い、脊髄後角表層ニューロンからホールセル（全細胞）パッチクランプ法により興奮性シナプス後電流(EPSCs)を記録した。しかしながら、新型コロナウィルス感染症拡大の影響により研究代表者のその他業務の増加によって研究計画遂行に遅れが生じた。EPSCsのNMDA/non-NMNMD比や、減衰相における時定数の解析等を現在も遂行中である。EPSCsの波形のキネティクスはチャネルの特性を示す。したがって、電気生理学的な本研究成果をもとに、NMDA受容体を構成する各種サブユニットの発現変化の検証へと、研究を展開させていくことができる。

神経障害性痛は多様な症状を引き起こす難治性の慢性疼痛である。神経障害性痛の発症メカニズムの解明とその鎮痛法の開発は世界的に重要な課題である。本研究では、中枢神経系の興奮性シナプス伝達に重要な役割を果たしているN-メチル-D-アスパラギン酸型グルタミン酸受容体（NMDA受容体）のコ・アゴニストであるD-セリンが、生体内において痛みの発生機序にどのように機能しているかを解明するため、その合成酵素であるセリンラセマーゼ(SR)のノックアウト(KO)マウスを用い、侵害受容性刺激に対する応答や、脊髄後角表層細胞のシナプス伝達の変化を、行動学的、電気生理学的に検証している。本年度は、末梢神経を結紮すると機械的アロディニアが増強されるSR-KOマウスの行動学的表現型をシナプス伝達レベルで裏付けるための研究を引き続き行った。末梢神経結紮7-14日後のマウス脊髄切片標本を用い、脊髄後角表層ニューロンからホールセル（全細胞）パッチクランプ法により興奮性シナプス後電流(EPSCs)を記録した。しかしながら、新型コロナウィルス感染症拡大の影響により研究代表者のその他業務の増加によって研究計画遂行に遅れが生じた。EPSCsのNMDA/non-NMNMD比や、減衰相における時定数の解析等を現在も遂行中である。EPSCsの波形のキネティクスはチャネルの特性を示す。したがって、電気生理学的な本研究成果をもとに、NMDA受容体を構成する各種サブユニットの発現変化の検証へと、研究を展開させていくことができる。