リーリン切断酵素を標的とした、精神神経疾患の新規治療法の確立

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巨大分泌タンパク質リーリンは、脳の形成を司る分子として同定された。我々はこれまでに、大脳皮質と海馬ではリーリンが分泌された後、分泌型メタロプロテアーゼADAMTS-3（A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motifs 3）により切断され、不活化されることを明らかにした（Ogino and Hisanaga et al., 2017）。また、リーリン切断部位に変異を入れた切断抵抗型リーリンノックインマウスの解析から、切断によるリーリン機能制御が、神経細胞形態や海馬の構造形成に寄与することが明らかとなった（Okugawa and Ogino et al., 2020）。さらに、ADAMTS-3欠損マウスとPADV-KIマウスの遺伝子発現解析から、これらマウスの胎生期大脳皮質では、オリゴデンドロサイト系譜の細胞に発現する転写因子Olig2の発現が低下していることを見出した。本研究では、リーリンのオリゴデンドロサイトの発達への影響を解明することを目的とした。結果、培養オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPCs）を用いた実験から、リーリンがDab1依存的に（１）OPCsの増殖に対して抑制的に働くこと、（２）OPCsの移動に対して忌避的に働くことを明らかにした。さらに、リーリン機能低下マウスとリーリン機能増強マウスの胎生期大脳皮質の解析結果より、リーリンはOPCsの数と配置を制御することを示唆するデータを得た。以上より、（１）胎生期大脳皮質において、リーリンがOPCsの数と配置を制御すること、（２）切断によるリーリンの機能制御は正常なOPCsの発達に重要であることが示唆された。