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リーリン切断酵素を標的とした、精神神経疾患の新規治療法の確立

建立针对Reelin裂解酶的神经精神疾病新治疗方法

基本信息

批准号：
17J10967
负责人：
荻野ひまり
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

巨大分泌タンパク質リーリンは、脳の形成を司る分子として同定された。我々はこれまでに、大脳皮質と海馬ではリーリンが分泌された後、分泌型メタロプロテアーゼADAMTS-3（A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motifs 3）により切断され、不活化されることを明らかにした（Ogino and Hisanaga et al., 2017）。また、リーリン切断部位に変異を入れた切断抵抗型リーリンノックインマウスの解析から、切断によるリーリン機能制御が、神経細胞形態や海馬の構造形成に寄与することが明らかとなった（Okugawa and Ogino et al., 2020）。さらに、ADAMTS-3欠損マウスとPADV-KIマウスの遺伝子発現解析から、これらマウスの胎生期大脳皮質では、オリゴデンドロサイト系譜の細胞に発現する転写因子Olig2の発現が低下していることを見出した。本研究では、リーリンのオリゴデンドロサイトの発達への影響を解明することを目的とした。結果、培養オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPCs）を用いた実験から、リーリンがDab1依存的に（１）OPCsの増殖に対して抑制的に働くこと、（２）OPCsの移動に対して忌避的に働くことを明らかにした。さらに、リーリン機能低下マウスとリーリン機能増強マウスの胎生期大脳皮質の解析結果より、リーリンはOPCsの数と配置を制御することを示唆するデータを得た。以上より、（１）胎生期大脳皮質において、リーリンがOPCsの数と配置を制御すること、（２）切断によるリーリンの機能制御は正常なOPCsの発達に重要であることが示唆された。

A large number of molecules are secreted from the body. ADAMTS-3 (A Disintegrin And Metalloproteinase With Thrombospondin Motifs 3) is a new type of protein that can be isolated and inactivated from the hippocampus (Ogino and Hisanaga et al., 2017）。(Okugawa and Ogino et al., 2020）。In addition, ADAMTS-3 deficiency and PADV-KI gene expression analysis showed that the expression of gene Olig2 was decreased in the fetal cortex and in the fetal cortex. The purpose of this study is to clarify the impact of the release of the drug on the development of the disease. The results showed that: (1) OPCs proliferation and inhibition,(2) OPCs migration and avoidance, and (3) OPCs proliferation and inhibition, and (4) OPCs proliferation and inhibition. The number of OPCs in the fetal period is controlled by the number of OPCs in the fetal period. The above: (1) The number and configuration of OPCs in the fetal cortex are controlled;(2) The functional control of OPCs in the fetal cortex is important.

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Expression and Preparation of Recombinant Reelin and ADAMTS-3 Proteins

重组 Reelin 和 ADAMTS-3 蛋白的表达和制备

DOI：
10.1007/978-1-4939-9698-8_8
发表时间：
2019
期刊：
Methods Mol. Biol.
影响因子：
0
作者：
Kohno Takao;Ogino Himari;Yamakage Yuko;Hattori Mitsuharu
通讯作者：
Hattori Mitsuharu

A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 2 cleaves and inactivates Reelin in the postnatal cerebral cortex and hippocampus, but not in the cerebellum

DOI：
10.1016/j.mcn.2019.103401
发表时间：
2019-10
期刊：
Molecular and Cellular Neuroscience
影响因子：
3.5
作者：
Yuko Yamakage;M. Kato;Aya Hongo;Himari Ogino;Keisuke Ishii;Takumi Ishizuka;Takana Kamei;H. Tsuiji;Tomomi Miyamoto;Hisashi Oishi;Takao Kohno;M. Hattori
通讯作者：
Yuko Yamakage;M. Kato;Aya Hongo;Himari Ogino;Keisuke Ishii;Takumi Ishizuka;Takana Kamei;H. Tsuiji;Tomomi Miyamoto;Hisashi Oishi;Takao Kohno;M. Hattori

Reducing ADAMTS-3 Inhibits Amyloid β Deposition in <i>App</i> Knock-in Mouse

减少 ADAMTS-3 可抑制 <i>App</i> 敲入小鼠中淀粉样蛋白 β 沉积