造血幹細胞分化におけるエピゲノム制御解明

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本研究の目的は、ヒト胎児期の血球前駆細胞分化における転写・エピゲノム制御解明であり、特にエンハンサーランドスケープ構築メカニズムに注目して、分化の引き金となる分子機構を明らかにすることである。本年度までにES細胞を用いた血球前駆細胞分化において、血球前駆細胞特異的エンハンサーが活性化するタイミングを明らかにし、その制御因子候補欠損による機能的解析を行った。その結果、血球前駆細胞特異的エンハンサーの活性化に関わり血球前駆分化に必要な新規因子を同定した。本年度は、この因子の作用メカニズムを中心に解析を行った。この制御因子は血球前駆細胞が発生する前提条件として必要な血管内皮細胞の動脈内皮化に関わる遺伝子発現調節に関わると同時に、動脈内皮化に関わる遺伝子座だけでなく、RUNX1やGFI1など血球前駆細胞分化に直接的に関わる遺伝子座のエンハンサーにも血球前駆細胞発生前に結合することが明らかになった。この因子を欠損させると、血球前駆細胞で活性化しているエンハンサーの一部に活性化が起こらず、血球細胞の発生が阻害された。したがって、血球前駆細胞分化に必要なエンハンサーランドスケープ構築は、分化過程の一ステージ前の転写ウェーブにより誘導されることが示唆された。また、血球前駆細胞が発生する前に活性化し始める一部の血球前駆細胞関連遺伝子座のエンハンサーが血球前駆細胞分化に重要であると考えられた。この考察は、白血球数に関わるSNP（一塩基多型）が、血球前駆細胞が発生する前に活性化し始める血球前駆細胞のエンハンサーにおいても比較的高い密度で集中していたことと一致する。これらの結果により、一連の細胞分化の過程において、細胞特異的転写ネットワークおよびエピゲノムランドスケープは、前段階の転写因子を活用して徐々に獲得されると考えられた。