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ＤＬＢＣＬの周囲微小環境による予後決定メカニズムの解明と新規治療標的の探索

阐明DLBCL周围微环境的预后决定机制并寻找新的治疗靶点

基本信息

批准号：
18J02214
负责人：
宮脇恒太
金额：
$ 2.33万
依托单位：
Kurume University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本課題の研究対象であるびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）は、最も頻度の高く、年々その患者数は増加している。標準治療であるR-CHOPを受けた後に再発した約4割の患者の予後は不良であり、CAR-T療法や造血細胞移植などの救援治療に速やかに移行する必要がある。したがって、どの患者がR-CHOPの恩恵を享受できるのか、を精確に予測できる予後層別化モデルの重要性が増している。我々は、多数の患者検体の遺伝子発現解析から、DLBCLの腫瘍細胞の周囲に存在する免疫微小環境がその予後を強力に規定することを見出し、日常診療に還元が可能なDLBCLの新規予後層別化モデル（DLBCL Microenvironment Signature Score, DMS score）を開発（成果１）し、その成果物として国際特許を申請・取得した。現在は実用化に向けての研究を進めている。さらに、どのような微小環境細胞がどのように予後に影響を及ぼすのか、という予後規定メカニズムを多重免疫染色技術に基づいた画像解析やシングルセル解析などの新規技術を用いて明らかにした（成果２）。さらには、R-CHOP不応患者で特異的に高発現している遺伝子を同定し、これが既知の難治性DLBCLの重要ながん原遺伝子MYCの下流で機能するであることを示した。さらに、同遺伝子に対する標的治療を開発し、上記モデルで層別化される難治性DLBCL患者に対する新規治療戦略の確立に貢献した（成果３）。上記、成果１および２，また３の研究成果について、２報の論文を投稿中である。以上の通り、本研究は、診断時点で既存の治療で十分に治癒が見込める患者群を抽出するのに有用な層別化モデルを提供すると同時に、既存の治療で治癒が望めない患者に対する新たな治療戦略を提案する意味で、DLBCL診療に大きく資するものと考えている。

The study object of this subject is to increase the frequency and number of patients with large cell type B cell leukemia (DLBCL). About 4 patients who received standard therapy received R-CHOP were treated with CAR-T therapy or hematopoietic cell transplantation. The importance of accurate prediction and subsequent classification of R-CHOP is increasing. We have developed a new DLBCL microenvironment Signature Score (DMS score) for the analysis of gene expression in most patient models, the existence of peripheral cells in DLBCL, and the application for international licensing. Now, we are moving forward with the research on application. In addition, the micro-environmental cell analysis method was used to analyze the micro-environmental cell profile (Achievement 2). In addition, R-CHOP has patient-specific high levels of gene expression, which are important for known refractory DLBCL, and downstream functions of MYC. In addition, the development of targeted therapies for patients with refractory DLBCL was noted as a contribution to the establishment of new therapeutic strategies for stratified patients (Outcome 3). The above notes, achievements 1, 2, 3, research achievements, 2, papers, contributions, etc. The above findings indicate that the diagnosis of DLBCL is based on the diagnosis of existing therapies, the diagnosis of DLBCL, the diagnosis of DLBCL, and the diagnosis of DLBCL.