ＤＬＢＣＬの周囲微小環境による予後決定メカニズムの解明と新規治療標的の探索

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本課題の研究対象であるびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）は、最も頻度の高く、年々その患者数は増加している。標準治療であるR-CHOPを受けた後に再発した約4割の患者の予後は不良であり、CAR-T療法や造血細胞移植などの救援治療に速やかに移行する必要がある。したがって、どの患者がR-CHOPの恩恵を享受できるのか、を精確に予測できる予後層別化モデルの重要性が増している。我々は、多数の患者検体の遺伝子発現解析から、DLBCLの腫瘍細胞の周囲に存在する免疫微小環境がその予後を強力に規定することを見出し、日常診療に還元が可能なDLBCLの新規予後層別化モデル（DLBCL Microenvironment Signature Score, DMS score）を開発（成果１）し、その成果物として国際特許を申請・取得した。現在は実用化に向けての研究を進めている。さらに、どのような微小環境細胞がどのように予後に影響を及ぼすのか、という予後規定メカニズムを多重免疫染色技術に基づいた画像解析やシングルセル解析などの新規技術を用いて明らかにした（成果２）。さらには、R-CHOP不応患者で特異的に高発現している遺伝子を同定し、これが既知の難治性DLBCLの重要ながん原遺伝子MYCの下流で機能するであることを示した。さらに、同遺伝子に対する標的治療を開発し、上記モデルで層別化される難治性DLBCL患者に対する新規治療戦略の確立に貢献した（成果３）。上記、成果１および２，また３の研究成果について、２報の論文を投稿中である。以上の通り、本研究は、診断時点で既存の治療で十分に治癒が見込める患者群を抽出するのに有用な層別化モデルを提供すると同時に、既存の治療で治癒が望めない患者に対する新たな治療戦略を提案する意味で、DLBCL診療に大きく資するものと考えている。