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β－ｃａｔｅｎｉｎ変異がんに対する合成致死誘導機構の解析

β-catenin突变癌的合成致死诱导机制分析

基本信息

批准号：
18J13151
负责人：
池田拓慧
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18J13151/
关键词：
ケミカルバイオロジー β-catenin 合成致死ミトコンドリア・ストレス

项目摘要

本研究ではケミカルバイオロジーの手法を用いてβ-catenin変異がん細胞に対する合成致死誘導機構の解明を目指した．これまでに筆者はβ-catenin変異がん細胞選択的に細胞死を誘導する化合物としてmiclxinを見出し，その結合タンパク質としてミトコンドリア内膜タンパク質複合体MICOS構成因子であるMIC60を取得していた．そこで，本年度はmiclxinがMIC60を標的としていることを実証し，miclxinによる合成致死誘導機構を解明することを目的とした．Miclxin結合タンパク質MIC60がミトコンドリアタンパク質であることから，miclxin処理によるミトコンドリア障害を検討した．その結果，miclxinはミトコンドリアの膜電位を消失させることが分かった．近年報告されたミトコンドリア・ストレスはミトコンドリア障害によって引き起こされることが報告されているが未だ不明な点が多い．本研究ではMIC60機能阻害によってミトコンドリア・ストレスが誘導される可能性を考え，ストレスマーカーの発現がmiclxin処理によって上昇することを示し，そのミトコンドリア・ストレスの誘発によってアポトーシスが誘導されることを明らかにした．またsiRNAを用いて結合タンパク質MIC60をノックダウンしたところ，miclxin処理同様にミトコンドリア・ストレスが誘導されたことから，miclxinがMIC60を標的としてミトコンドリア・ストレスを介したアポトーシスを誘導していることを実証した．さらに，変異β-cateninをノックダウンすることで，miclxinによるミトコンドリア・ストレスおよびアポトーシスの誘導が阻害された．このことから，MIC60の機能不全によるミトコンドリア・ストレスに変異β-cateninが関与しているというこれまでにない現象を明らかにした．

The method used in this study was to synthesize the lethal induction mechanism using β-catenin-containing cells. The author has chosen the cell death-inducing compound としてmiclxin as shown in the cell selection of これまでにその合タンパク品としてミトコンドリアINTIMAMINA タンパク MICOS COMPOSITION FACTOR であるMIC60をobtained していた．そこで, this year's MIC60 がMIC60をtarget としていることを実证し, miclxin によるsynthetic lethal induction mechanism をclarification することをpurpose とした. Miclxin combined with タンパク性MIC60がミトコンドリアタンパクqualityであることから, miclxin treatment によるミトコンドリアobstacle を検した. As a result, the membrane potential of miclxin has disappeared and the membrane potential has disappeared. Report on the obstacles in recent yearsされているが无だUnknownなPointが多い． In this study, the functional impairment of MIC60 was investigated.がinducing されるpossibilityをtestえ,ストレスマーカーの発appearがmiclx in processing によってrise することをshowし, そのミトコンドリア・ストレスのinducing発によってアポトーシスがinducing されることを明らかにした.またsiRNAを Use いて combined with タンパクquality MIC60をノックダウンしMiclxin treatment is the same as Miclxin inductionされたことから，miclxinがMIC60をstandard としてミトコンドしたアポトーシスをinducing していることを実证した.さらに,変differentβ-cateninをノックダウンすることで,miclxi nによるミトコンドリア・ストレスおよびアポトーシスのinducing and hinderingされた．このことから，MIC60の无码によるミトコンドリア・ストレスに変different β-catenin is related to the phenomenon of しているというこれまでにないを明らかにした.