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固形がんに対するがん免疫療法の治療効果に関わる抗腫瘍免疫応答の本態解明

阐明与癌症免疫治疗实体瘤疗效相关的抗肿瘤免疫反应的本质

基本信息

批准号：
18J21551
负责人：
熊谷尚悟
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18J21551/
关键词：
がん免疫胃癌制御性T細胞脂肪酸

项目摘要

前年度までの結果を受けて、胃癌細胞株を用いて検討したところ、RHOA Y42C変異によりPI3K/AKT経路が活性化し、CD8陽性T細胞の遊走を惹起するCXCL10/CXCL11発現が低下することでRHOA Y42C腫瘍の免疫応答が低下した。RHOA Y42C変異とeTreg浸潤の関係を検討したところ、RHOA Y42C変異胃癌で脂肪酸代謝関連遺伝子群がエンリッチした。中でも脂肪酸合成に深く関わるFASN遺伝子発現が有意に高いことが判明した。eTregは他のリンパ球より解糖系より酸化的リン酸化にエネルギー活用を依存しており(Weinberg SE, et al. Nature 2019)、腫瘍が産生する脂肪酸をエネルギー源としている。RHOA Y42C変異腫瘍の微小環境ではTregが多く浸潤し抑制活性も高く、抗PD-1抗体治療に耐性を示した。このTregのフェノタイプは腫瘍のFasnをノックダウンすることでキャンセルされた。以上よりRHOA Y42C 変異は脂肪酸合成を介し他のリンパ球よりTregの生存・機能に有利な環境を作り免疫逃避していることが示唆された。腫瘍浸潤CD8陽性T細胞上のPD-1発現が抗PD-1抗体治療のバイオマーカーとなることが知られている。抗PD-1抗体治療を実施した進行悪性腫瘍患者の腫瘍浸潤リンパ球を解析すると、我々のコホートでも腫瘍浸潤CD8陽性T細胞上のPD-1発現は効果予測バイオマーカーとなっていたが、腫瘍浸潤CD8陽性T細胞上のPD-1発現が高くとも、奏功しない一群を認めた。その詳細をAIにより解析したところ、eTreg上のPD-1高発現が治療耐性に関わることが判明し誌上報告した。

The result of the previous year was received, the gastric cancer cell line was used, the test was done, and RHOA The Y42C mutation causes activation of the PI3K/AKT pathway and migration of CD8-positive T cells, causing the development of CXCL10/CXCL11 and the development of RHOA The immune response of Y42C tumors is low. RHOA Y42C is not related to eTreg infiltration and is related to fatty acid metabolism in gastric cancer. The synthesis of fatty acids in the middle is deep and closed, and the FASN is still high. It is clear and clear. eTreg のリンパball よりglycolytic system よりacidified リンacidified にエネルギーactivated をdependence しており (Weinberg SE, et al. Nature 2019), the origin of tumors and ulcers is the origin of fatty acids. RHOA Y42C has a high inhibitory activity in the microenvironment of the abnormal tumor, a large number of Tregs and infiltration, and a high resistance to anti-PD-1 antibody treatment.このTregのフェノタイプはswelling ulcerのFasnをノックダウンすることでキャンセルされた. The above よりRHOA Y42C 剉isoはfatty acid synthesis を中しhis のリンパball よりTreg のsurvival・function にfavorable environment を WORK りimmune evasion していることが Show 唆された. The expression of PD-1 on CD8-positive T cells infiltrated in the tumor was detected by anti-PD-1 antibody treatment. Anti-PD-1 antibody treatment is used to treat patients with chronic tumors and the tumor infiltrates the tumor and the tumor infiltrates the tumor and the tumor infiltrates CD8-positive T cells. The effect of D-1 is expected to be high, and the effect of PD-1 on tumor-infiltrated CD8-positive T cells will be high, and the effect will be high. Detailed analysis of AI and PD-1 on eTreg and treatment resistance were reported in the journal.