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固形がんに対するがん免疫療法の治療効果に関わる抗腫瘍免疫応答の本態解明

阐明与癌症免疫治疗实体瘤疗效相关的抗肿瘤免疫反应的本质

基本信息

批准号：
18J21551
负责人：
熊谷尚悟
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18J21551/
关键词：
がん免疫胃癌制御性T細胞脂肪酸

项目摘要

前年度までの結果を受けて、胃癌細胞株を用いて検討したところ、RHOA Y42C変異によりPI3K/AKT経路が活性化し、CD8陽性T細胞の遊走を惹起するCXCL10/CXCL11発現が低下することでRHOA Y42C腫瘍の免疫応答が低下した。RHOA Y42C変異とeTreg浸潤の関係を検討したところ、RHOA Y42C変異胃癌で脂肪酸代謝関連遺伝子群がエンリッチした。中でも脂肪酸合成に深く関わるFASN遺伝子発現が有意に高いことが判明した。eTregは他のリンパ球より解糖系より酸化的リン酸化にエネルギー活用を依存しており(Weinberg SE, et al. Nature 2019)、腫瘍が産生する脂肪酸をエネルギー源としている。RHOA Y42C変異腫瘍の微小環境ではTregが多く浸潤し抑制活性も高く、抗PD-1抗体治療に耐性を示した。このTregのフェノタイプは腫瘍のFasnをノックダウンすることでキャンセルされた。以上よりRHOA Y42C 変異は脂肪酸合成を介し他のリンパ球よりTregの生存・機能に有利な環境を作り免疫逃避していることが示唆された。腫瘍浸潤CD8陽性T細胞上のPD-1発現が抗PD-1抗体治療のバイオマーカーとなることが知られている。抗PD-1抗体治療を実施した進行悪性腫瘍患者の腫瘍浸潤リンパ球を解析すると、我々のコホートでも腫瘍浸潤CD8陽性T細胞上のPD-1発現は効果予測バイオマーカーとなっていたが、腫瘍浸潤CD8陽性T細胞上のPD-1発現が高くとも、奏功しない一群を認めた。その詳細をAIにより解析したところ、eTreg上のPD-1高発現が治療耐性に関わることが判明し誌上報告した。

In the previous year, the results showed that the gastric cancer cell line was infected, the gastric cancer cell line was activated by RHOA Y42C cell cycle, PI3K/AKT pathway, and CD8 cell cycle. The results showed that CXCL10/CXCL11 was low, RHOA Y42C cell was immune, and immune response was low. RHOA Y42C, eTreg immersion, RHOA Y42C, gastric cancer, fatty acid, link subgroup, fatty acid, gastric cancer, gastric cancer, gastric cancer The synthesis of fatty acids in the middle and low levels of fatty acid synthesis is very important in the synthesis of fatty acids. in the middle of the fatty acid synthesis, there is an interest in the synthesis of fatty acids in FASN. ETreg, he, ball, sugar, acid, acidify, acid, acidify, acid, acid, acidify, acidi Nature 2019), raw fatty acids, fatty acids. RHOA Y42C was sensitive to microenvironment. Treg showed high inhibitory activity and anti-PD-1 antibody showed high tolerance. "Treg", "" Fasn "?" The above RHOA Y42C Fatty Acid Synthesis Assay that the survival mechanism of Treg is beneficial to the environment and acts as an immune evasion strategy. The anti-CD8 antibody was detected by PD-1 on the cell surface of the sex T cell immersed in PD-1. Anti-PD-1 antibody therapy was performed in patients with sex-related diseases. In patients with sex-related diseases, PD-1 was detected in the cells of patients with sex-related diseases who were immersed in CD8. The results showed that PD-1 was detected in the cells of sex-related T-cells in patients with sex-related diseases, and that PD-1 was detected in the cells of sex-related T-cells of CD8. This is the first time that you can find out how to treat your patience on the eTreg. You can tell if you are going to report something in the journal.