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Intrinsic effects of organ-specific microenvironments on cancer evolution and heterogeneity.

器官特异性微环境对癌症进化和异质性的内在影响。

基本信息

批准号：
22KJ3156
负责人：
熊谷尚悟
金额：
$ 2.33万
依托单位：
National Cancer Center Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ3156/
关键词：
がん免疫

项目摘要

これまで腫瘍が免疫応答に与える影響が注目されてきた。起源が同じと思われる腫瘍でも転移病変のゲノムプロファイルや免疫応答が異なることが知られているが、転移先臓器特有の免疫応答や代謝状況を含めた微小環境ががんの進化・腫瘍不均一性にどのように影響を及ぼすかは明らかになっていない。そこで様々な臓器の微小環境が、がんの進化・腫瘍不均一性に影響を及ぼし、悪性化や、がん治療の耐性化にどのような変化をもたらすかをゲノム不安定性が生み出されるMSI high腫瘍sampleやモデルを用いて詳らかにすることを本研究の目的とした。免疫チェックポイント阻害剤を使用したMMR deficient腫瘍症例の治療前の検体をさらに追加し、合計100症例ほど収集し、DNA/RNAを抽出し、シークエンスを実施した。また、同症例の治療前のFFPEサンプルを用いて多重免疫染色を実施した。マウスがん細胞株にMSH2をクリスパーCas9システムを用いてノックアウトした。また、皮下腫瘍モデル、肝転移モデル、脳転移モデルなどのマウスモデルを確立した。MSH2 KO細胞株を長期培養しMSI細胞株を作成し、各種免疫細胞をknock-outしたマウスに移植し、がん遺伝子異常の進化の系図を検討した。今後はさらに解析を進め、ICI治療を実施したMMR deficient症例の臨床検体を用いて結果を検証する予定である。とくに治療耐性後の検体に関して治療再生を誘導するゲノムの特徴を明らかにし新規治療開発につなげるべく検討する。

This is the first time I've ever seen a woman. The origin of the disease is the same as that of the tumor. The immune response is different from that of the tumor. The immune response is unique to the tumor. The metabolic status includes the evolution of the tumor in the microenvironment. The heterogeneity of the tumor affects the immune response. This is the purpose of this study because the micro-environment of the tumor, the evolution of tumors, and the heterogeneity of tumors are affected by changes in their characteristics, and the resistance to treatment is increased. This makes it necessary for tumor instability to occur and cause MSI high tumor samples and monitors to be used in detail. A total of 100 cases of MMR deficiency were collected and DNA/RNA extracted before treatment. Multiple immunostaining was performed in the same case before treatment. The cell line MSH2 is used to select Cas9. Subcutaneous swelling, liver metastasis, liver metastasis, MSH2 KO cell line was cultured for a long time, MSI cell line was produced, various immune cells were knock-out, transplanted, and abnormal evolution of the virus was studied. Future analysis, ICI treatment and clinical evaluation of MMR deficiency After treatment tolerance, the body is related to the induction of treatment regeneration, and the characteristics of the treatment development are clearly defined.