子宮内幹細胞移植を用いたウールリッヒ型筋ジストロフィーの胎児治療法の開発

本研究の目的は、ウールリッヒ型筋ジストロフィー（UCMD）モデルマウスへヒトiPS細胞細胞由来間葉系間質細胞（iMSCs)移植治療を行い、その全身的治療効果および作用機序を検証することである。新生児期および4週齢に腹腔内投与によりMSC細胞移植をうけたマウスでは、筋重量、筋線維数、筋線維径が増加した。非治療群のUCMDモデルマウスにおいては、筋再生能力が4週齢では代償的に亢進しているものの8週齢ではWTマウスと同程度にまで減弱するのに対し、治療群マウスにおいては8週齢でもより高い筋再生能力を維持しており、これらの組織学的な改善につながったと考えられる。また、非治療群の大腿四頭筋や横隔膜では、異常ミトコンドリアの蓄積や細胞のアポトーシスが見られるのに対し、治療群ではこれらが減少した。Col6欠損マウスにおける異常ミトコンドリアの蓄積やアポトーシスはこれまでも報告されており、オートファジー異常との関連が示唆されているが、われわれのマウスモデルにおいては、既報のオートファジー異常を再現できずオートファジーとの関連は証明できなかった。結論としては、UCMDモデルマウスへのiMSCの全身性投与は、骨格筋に遊走・生着した移植細胞のparacrine効果により局所でCOL6を補充することができ、組織学的および機能的な治療効果につながる。病態の改善を一元的に説明できるシグナル経路の同定は今後の課題であるが、筋再生能力の亢進、異常ミトコンドリアの分解および細胞のアポトーシスの減少をとらえることができ、これらが治療効果を説明しうるメカニズムの一端であると考えられる。

本研究の目的は、ウールリッヒ型筋ジストロフィー（UCMD）モデルマウスへヒトiPS細胞細胞由来間葉系間質細胞（iMSCs)移植治療を行い、その全身的治療効果および作用機序を検証することである。新生児期および4週齢に腹腔内投与によりMSC細胞移植をうけたマウスでは、筋重量、筋線維数、筋線維径が増加した。非治療群のUCMDモデルマウスにおいては、筋再生能力が4週齢では代償的に亢進しているものの8週齢ではWTマウスと同程度にまで減弱するのに対し、治療群マウスにおいては8週齢でもより高い筋再生能力を維持しており、これらの組織学的な改善につながったと考えられる。また、非治療群の大腿四頭筋や横隔膜では、異常ミトコンドリアの蓄積や細胞のアポトーシスが見られるのに対し、治療群ではこれらが減少した。Col6欠損マウスにおける異常ミトコンドリアの蓄積やアポトーシスはこれまでも報告されており、オートファジー異常との関連が示唆されているが、われわれのマウスモデルにおいては、既報のオートファジー異常を再現できずオートファジーとの関連は証明できなかった。結論としては、UCMDモデルマウスへのiMSCの全身性投与は、骨格筋に遊走・生着した移植細胞のparacrine効果により局所でCOL6を補充することができ、組織学的および機能的な治療効果につながる。病態の改善を一元的に説明できるシグナル経路の同定は今後の課題であるが、筋再生能力の亢進、異常ミトコンドリアの分解および細胞のアポトーシスの減少をとらえることができ、これらが治療効果を説明しうるメカニズムの一端であると考えられる。