子宮内幹細胞移植を用いたウールリッヒ型筋ジストロフィーの胎児治療法の開発

开发利用子宫干细胞移植治疗乌尔里希肌营养不良症的胎儿疗法

基本信息

批准号：
18J22274
负责人：
原田文
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目的は、ウールリッヒ型筋ジストロフィー（UCMD）モデルマウスへヒトiPS細胞細胞由来間葉系間質細胞（iMSCs)移植治療を行い、その全身的治療効果および作用機序を検証することである。新生児期および4週齢に腹腔内投与によりMSC細胞移植をうけたマウスでは、筋重量、筋線維数、筋線維径が増加した。非治療群のUCMDモデルマウスにおいては、筋再生能力が4週齢では代償的に亢進しているものの8週齢ではWTマウスと同程度にまで減弱するのに対し、治療群マウスにおいては8週齢でもより高い筋再生能力を維持しており、これらの組織学的な改善につながったと考えられる。また、非治療群の大腿四頭筋や横隔膜では、異常ミトコンドリアの蓄積や細胞のアポトーシスが見られるのに対し、治療群ではこれらが減少した。Col6欠損マウスにおける異常ミトコンドリアの蓄積やアポトーシスはこれまでも報告されており、オートファジー異常との関連が示唆されているが、われわれのマウスモデルにおいては、既報のオートファジー異常を再現できずオートファジーとの関連は証明できなかった。結論としては、UCMDモデルマウスへのiMSCの全身性投与は、骨格筋に遊走・生着した移植細胞のparacrine効果により局所でCOL6を補充することができ、組織学的および機能的な治療効果につながる。病態の改善を一元的に説明できるシグナル経路の同定は今後の課題であるが、筋再生能力の亢進、異常ミトコンドリアの分解および細胞のアポトーシスの減少をとらえることができ、これらが治療効果を説明しうるメカニズムの一端であると考えられる。

这项研究的目的是在Uhlrich肌肉营养不良（UCMD）模型小鼠中进行人类IPS细胞衍生的间充质基质细胞（IMSC）移植治疗，并验证系统性治疗功效和作用机制。在新生儿阶段和4周大的小鼠接受MSC细胞的小鼠中，肌肉重量，肌肉纤维数量和肌肉纤维直径增加。在未经治疗的组中，肌肉再生能力在4周龄时补偿性增加，但是在8周龄时，它的衰减水平与WT小鼠相同，而在治疗组中，即使在8周龄的时候，则保持较高的肌肉再生能力，从而导致这些组织学改善。此外，在股四头肌中观察到了异常的线粒体积累和细胞凋亡，在未处理的组中，diaphragm的隔膜，而在治疗组中则降低了这些细胞。以前已经报道了COL6缺陷小鼠中线粒体异常的积累和凋亡的积累，这表明它们与自噬异常有关，但是在我们的小鼠模型中，先前报道的自噬异常无法再现，并且与自噬相关性无法证明。总之，由于植入的细胞的旁分泌作用和植入骨骼肌的旁分泌作用，因此将IMSC的全身性给药允许局部补充Col6，从而导致组织学和功能性治疗作用。可以集中解释病理改善的信号途径的识别是未来的挑战，但是可以捕获肌肉再生能力的增加，线粒体异常降解和细胞凋亡的减少，并且这些被认为是可以解释治疗作用的机制的一部分。