急性骨髄性白血病細胞が獲得するチロシンキナーゼ阻害剤耐性化機序の解明

阐明急性髓性白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制

• 批准号: 18J22436
• 负责人: 山谷 琴子
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18J22436/
• 关键词: 急性骨髄性白血病; FLT3変異; BCL2A1; キザルチニブ; ベネトクラクス; ギルテルチニブ; FLT3 遺伝子変異; 抗アポトーシス因子; 薬剤耐性; CAGE; FLT3遺伝子変異; アポトーシス

患者検体を使用したCAGE解析の結果、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の一つであるキザルチニブに抵抗性を獲得したFLT3-ITD/D835重複白血病細胞は抗アポトーシスに関連する遺伝子、BCL2A1の発現が有意に亢進していることをこれまで報告した。また、FLT3-ITD遺伝子変異を有しているMV4;11細胞株に遺伝子変異を誘導したFLT3-ITD/D835重複細胞では、同じくBCL2A1発現の亢進と、キザルチニブだけではなく、BCL2阻害剤、ベネトクラクスに対する感受性も低下していたことを明らかとした。そこで、FLT3-ITD変異細胞にBCL2A1を過剰発現実験させ、キザルチニブおよびベネトクラクスの薬剤感受性の変化を検証した。FLT3-ITD変異をホモ接合体として有しているMV4;11細胞ではキザルチニブ耐性は誘導されなかったが、FLT3-ITD変異をヘテロ接合体で有しているMolm13細胞では、キザルチニブの感受性を認めた。また、BCL2A1過剰発現細胞ではベネトクラクスへの感受性の低下を認めた。FLT3-ITDを有している患者に対しTKIおよびベネトクラクスの併用療法の臨床試験が進行している。ギルテリチニブは、TypeⅠのTKIで、チロシンキナーゼ領域の点変異を有する細胞においてもFLT3受容体下流シグナルを阻害することが可能であり、我々は、ギルテリチニブとベネトクラクスの併用がFLT3-ITD/D835重複変異株に有効であるかを検証した。同薬剤の併用はFLT3-ITD/D835重複変異細胞の増殖を相乗的に抑制した。また、その作用機序として、ギルテリチニブはFLT3の下流シグナルであるSTATシグナルを阻害することによって、FLT3-ITD/D835重複変異細胞で高発現しているBCL2A1を阻害し、ベネトクラクスの感受性を高めることを見出した。

The results of CAGE analysis using patient models, the acquisition of resistance to TKI by FLT3-ITD/D835 duplicate leukemia cells, and the detection of BCL2A1 are reported. FLT3-ITD gene mutation was induced in MV4;11 cell line, FLT3-ITD/D835 duplicate cell line, and BCL2 inhibitor was detected in BCL2A1 cells. The detection of BCL2A1 in FLT3-ITD variant cells was performed in the presence of a variety of agents, including the sensitivity of the agent to the cell cycle. FLT3-ITD variant conjugants have the ability to induce resistance in MV4;11 cells, and FLT3-ITD variant conjugants have the ability to induce resistance in MV 4; 11 cells. BCL-2A1 gene expression cells were found to be sensitive to low levels of protein expression. Clinical trials of FLT3-ITD combination therapy for patients with FLT 3-ITD are ongoing. Type I TKI, Type I TKI, type I, type I TKI, type I TKI, type I The combination of FLT3-ITD/D835 repeats inhibits the proliferation of heterogeneous cells. FLT3-ITD/D835 repeat heteromorphic cells were found to be highly resistant to BCL2A1 and highly sensitive to FLT3-ITD/D835 repeat heteromorphic cells.

项目成果

The Direct Interactions with Bone Marrow Microenvironment Confer Resistance to the Inhibition of Oxidative Phosphorylation in AML

与骨髓微环境的直接相互作用赋予对 AML 氧化磷酸化抑制的抵抗力

• 发表时间: 2020
• 作者: Yoko Tabe;Kaori Saito1;Kotoko Yamatani;Haeun Yang;Rodrigo Jacamo;Helen Ma;Vivian Ruvolo;Qi Zhang;Vinitha Mary Kuruvilla;Natalia Baran;PhD;Junichi Imoto;Kazuho Ikeo;Koya Suzuki;Takashi Miida;Michael Andreeff;Christopher P Vellano;Joseph R
• 通讯作者: Joseph R

Upregulation of Bcl-2 confers resistance to FLT3 inhibition in FLT3-ITD AML with secondary acquired mutations.

在具有继发性获得性突变的 FLT3-ITD AML 中，Bcl-2 的上调可导致对 FLT3 抑制的抵抗。

• 发表时间: 2018
• 作者: Kotoko Yamatani;Yoko Tabe;Kaori Saitoh;Haeun Yang;Yuko Tonami-Murakami;Koya Suzuki;Weiguo Zhang;Sonoko Kinjo;Kazuho Ikeo;Kaoru Mogushi;Masaki Hosoya;Shigeo Yamaguchi;Hironori Harada;Takashi Miida;Neil P. Shah;Yoshihide Hayashizaki;Marina K
• 通讯作者: Marina K

BCL2A1: a novel target in refractory acute myeloid leukemia with FLT3-ITD/D835 dual mutations

BCL2A1：具有 FLT3-ITD/D835 双突变的难治性急性髓系白血病的新靶点

• 发表时间: 2020
• 作者: Kotoko Yamatani;Tomohiko Ai;Kaori Saitoh;Haeun Yang;Sonoko Kinjo;Kazuho Ikeo;Vivian Ruvolo;Po Yee Mak;Hironori Harada;Kazuhiro Katayama;Yoshikazu Sugimoto;Takashi Miida;Marina Konopleva;Weiguo Zhang;Bing Z. Carter;Yoshihide Hayashizaki;Mic
• 通讯作者: Mic

M. D. Anderson Cancer Center(米国)

M.D. 安德森癌症中心（美国）

急性骨髄性白血病細胞のチロシンキナーゼ阻害薬耐性獲得機構の解明

阐明急性髓系白血病细胞获得酪氨酸激酶抑制剂耐药性的机制

• 发表时间: 2018
• 作者: Kotoko Yamatani;Yoko Tabe;Kaori Saito;Haeun Yang;Weiguo Zhang;Sonoko Kinjo;Kazuho Ikeo;Bogumil Kaczkowski;Takashi Miida;Marina Konopleva;Yoshihide Hayashizaki;Michael Andreeff;山谷琴子,田部陽子，三井田孝;1)山谷琴子,齋藤香里，梁夏恩，一色美和，三井田孝，田部陽子
• 通讯作者: 1)山谷琴子,齋藤香里，梁夏恩，一色美和，三井田孝，田部陽子