急性骨髄性白血病細胞が獲得するチロシンキナーゼ阻害剤耐性化機序の解明

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患者検体を使用したCAGE解析の結果、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の一つであるキザルチニブに抵抗性を獲得したFLT3-ITD/D835重複白血病細胞は抗アポトーシスに関連する遺伝子、BCL2A1の発現が有意に亢進していることをこれまで報告した。また、FLT3-ITD遺伝子変異を有しているMV4;11細胞株に遺伝子変異を誘導したFLT3-ITD/D835重複細胞では、同じくBCL2A1発現の亢進と、キザルチニブだけではなく、BCL2阻害剤、ベネトクラクスに対する感受性も低下していたことを明らかとした。そこで、FLT3-ITD変異細胞にBCL2A1を過剰発現実験させ、キザルチニブおよびベネトクラクスの薬剤感受性の変化を検証した。FLT3-ITD変異をホモ接合体として有しているMV4;11細胞ではキザルチニブ耐性は誘導されなかったが、FLT3-ITD変異をヘテロ接合体で有しているMolm13細胞では、キザルチニブの感受性を認めた。また、BCL2A1過剰発現細胞ではベネトクラクスへの感受性の低下を認めた。FLT3-ITDを有している患者に対しTKIおよびベネトクラクスの併用療法の臨床試験が進行している。ギルテリチニブは、TypeⅠのTKIで、チロシンキナーゼ領域の点変異を有する細胞においてもFLT3受容体下流シグナルを阻害することが可能であり、我々は、ギルテリチニブとベネトクラクスの併用がFLT3-ITD/D835重複変異株に有効であるかを検証した。同薬剤の併用はFLT3-ITD/D835重複変異細胞の増殖を相乗的に抑制した。また、その作用機序として、ギルテリチニブはFLT3の下流シグナルであるSTATシグナルを阻害することによって、FLT3-ITD/D835重複変異細胞で高発現しているBCL2A1を阻害し、ベネトクラクスの感受性を高めることを見出した。