高齢者白血病に対するBCL2阻害剤、メチル化阻害剤治療の治療予測マーカーの探索

寻找 BCL2 抑制剂和甲基化抑制剂治疗老年白血病的治疗预测标记

• 批准号: 21K20913
• 负责人: 山谷 琴子
• 金额: $ 2万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-08-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K20913/
• 关键词: 急性骨髄性白血病; ベネトクラクス; デシタビン; 治療抵抗性; RNA-seq; メチル化; BCL2阻害剤; DNAメチル化阻害剤; 治療予測マーカー; methylation assay; 白血病; DNAメチル基転移酵素阻害剤; 治療効果予測マーカー

抗アポトーシス因子であるBCL2阻害剤ベネトクラクス（VEN）とDNAメチル基転移酵素阻害剤デシタビン（DEC）との併用療法は高齢者急性骨髄性白血病において有望な治療効果を示した。しかし、一部の患者では効果が限定的であり同治療に対する治療抵抗性を認めている。そのため、治療反応性を予測し、適した患者に適した治療を選別することが課題であるが、患者選択や治療効果を裏付ける分子的基盤は不明な点が多い。本研究では、VEN/DEC治療前後の白血病細胞の遺伝子発現プロフェイリングを実施し、治療効果予測マーカーを特定することを目的とする。治療奏効/非奏効グループのRNA発現パターンの比較解析(bulk RNA sequencing)より、非奏効グループにおいてエネルギー代謝関連遺伝子の亢進や免疫応答関連遺伝子群の抑制が有意にみられることを見いだした。そこで、該当年度は奏効/非奏効グループで有意な発現差を認めた遺伝子群に対し、in vitroでの検証を行った。白血病細胞である4種のcell line、MV4;11、HL60、OCI-AML3、THP-1に対し、VEN/DEC単独もしくは併用で処理し、RT-qPCRにて各候補遺伝子のRNA発現変化およびbisulfite pyrosequencingにてDNAメチル化評価を行った。また、候補遺伝子に対し、レンチウイルスベクターによる遺伝子高発現細胞株を作製し、VEN/DECの感受性を検証した。その結果、脂肪酸代謝に関与するPPARγがDECにより脱メチル化され、発現が亢進することを確認した。また、PPARγの高発現細胞では、細胞増殖スピードは抑制されるもののVEN/DECに対する薬剤感受性は低下していた。これらの結果からPPARγの発現亢進が脂肪代謝を亢進させ、VEN/DECへの抵抗性に関与している可能性が示唆された。

Anti ア ポ ト ー シ ス factor で あ る BCL2 resistance against tonic ベ ネ ト ク ラ ク ス (VEN) と DNA メ チ ル base planning shift enzyme inhibitor against tonic デ シ タ ビ ン (DEC) と の は 齢 is high and therapy of acute leukaemia of sex of bone marrow に お い て is expected to be sharper fruit を な treatment in し た. <s:1> に <s:1>, the effect of が of a <s:1> patient is が limited to であ <e:1> and に versus する treatment resistance を and めて る る る る. そ の た め, treatment against 応 し を to test, the optimum し た patients に optimum し た treatment を choose don't す る こ と が subject で あ る が, sentaku patients with や treatment services in fruit を pay け る molecular point of base plate は unknown な が い more. This study で は, VEN/DEC の leukemia cells before and after the treatment の heritage 伝 son 発 now プ ロ フ ェ イ リ ン グ を be し, treatment services fruits can be マ ー カ ー を specific す る こ と を purpose と す る. Treatment played sharper/not play unseen グ ル ー プ の RNA 発 now パ タ ー ン の comparative analytic (bulk RNA sequencing) よ り, played sharper グ ル ー プ に お い て エ ネ ル ギ ー metabolic masato even heritage 伝 son の hyperthyroidism や immune 応 answer masato even heritage 伝 subgroup の inhibit が intentionally に み ら れ る こ と を see い だ し た. そ こ で, should the annual は played sharper/not played sharper グ ル ー プ で intentionally な 発 poor を now recognize め た heritage 伝 subgroup に し polices, the in vitro で の 検 line card を っ た. Leukemia cells である4 types of <s:1> cell line, MV4; 11, HL60, OCI AML3, THP 1 に し seaborne, VEN/DEC 単 alone も し く は and で 処 し, RT - qPCR に て traces of the alternate 伝 son の RNA 発 now - the お よ び bisulfite pyrosequencing に て DNA メ チ ル change review 価 を line っ た. ま た, alternate but 伝 に し, seaborne レ ン チ ウ イ ル ス ベ ク タ ー に よ る heritage 伝 し, high 発 cell lines を now son VEN/DEC の susceptibility を 検 card し た. そ の results, fatty acid metabolism に masato and す る PPAR gamma が DEC に よ り メ off チ ル change さ れ, 発 が hyperfunction す る こ と を confirm し た. ま た, high PPAR gamma の 発 now cells で は, cell rights colonization ス ピ ー ド は inhibit さ れ る も の の VEN/DEC に す seaborne る 薬 tonic sensitivity low は し て い た. こ れ ら の results か ら PPAR gamma の 発 now fat metabolism を hyperthyroidism が hyperthyroidism さ せ, VEN/DEC へ の resistance に masato and し て い が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

Diverse mechanisms of resistance to Decitabine and Venetoclax therapy in newly diagnosed and relapsed/refractory AML inferred by transcriptome analysis.

通过转录组分析推断新诊断和复发/难治性 AML 对地西他滨和 Venetoclax 治疗的多种耐药机制。

• 发表时间: 2021
• 作者: Kotoko Yamatani;Yoko Tabe;Abhishek Maiti;Tomohiko Ai;Kaori Saitoh;Kazuhiro R. Nitta;Sonoko Kinjo;Kazuho Ikeo;Takashi Miida;Courtney D. DiNardo;Su Xiaoping;Marina Konopleva
• 通讯作者: Marina Konopleva

Biomarkers of clinical resistance to Decitabine and Venetoclax therapy inferred by transcriptome and methylation analyses

通过转录组和甲基化分析推断地西他滨和维奈托克治疗临床耐药性的生物标志物

• 发表时间: 2022
• 作者: Kotoko Yamatani;Abhishek Maiti;Tatsuro Watanabe;Kaori Saitoh;Kala Hayes;Kanako Kinjo;Kazuho Ikeo;Takashi Miida;Shinya Kimura,Courtney D. DiNardo;Su Xiaoping;Yoko Tabe,Marina Konopleva
• 通讯作者: Yoko Tabe,Marina Konopleva

Diverse mechanisms of resistance to Decitabine and Venetoclax therapy in newly diagnosed vs relapsed/refractory AML inferred by transcriptome analysis

通过转录组分析推断新诊断与复发/难治性 AML 对地西他滨和 Venetoclax 治疗的不同耐药机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 1)Kotoko Yamatani;Yoko Tabe;Abhishek Maiti;Tomohiko Ai;Kaori Saitoh;Kazuhiro Nitta;Kanako Kinjo;Kazuho Ikeo;Takashi Miida;Courtney D. DiNardo;Su Xiaoping;Marina Konopleva
• 通讯作者: Marina Konopleva

BCL2A1: A Novel Target in Refractory/Relapsed AML with FLT3-ITD/D835 Double Mutations

BCL2A1：具有 FLT3-ITD/D835 双突变的难治性/复发性 AML 的新靶点

• 发表时间: 2021
• 作者: 2)Kotoko Yamatani;Bing Z. Carter;Marina Konopleva;Yoko Tabe;Michael Andreeff
• 通讯作者: Michael Andreeff