鏡像VHH抗体を基盤とした免疫原性低減型新規免疫チェックポイント阻害剤の創製

基于镜像VHH抗体创建免疫原性降低的新型免疫检查点抑制剂

基本信息

  • 批准号:
    22KJ1661
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.41万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2023-03-08 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

研究代表者は、免疫原性を低減させた新たなタンパク質製剤の創製を目指し、VHH抗体の鏡像分子「鏡像VHH抗体」の開発を進めている。本年度は、前年度までに見出した、疾患に関連する標的タンパク質に対して特異的に結合する鏡像VHH抗体の化学合成ルートの構築に取り組んだ。また、鏡像VHH抗体取得に向けたスクリーニングに利用するための新たな標的として、化学合成例のない200アミノ酸残基程度からなる標的タンパク質の化学合成に取り組んだ。前年度までに2種類のVHH抗体の化学合成ルートを確立していたが、今回見出した候補配列は中間体フラグメントの溶解性が低くHPLC精製が困難であることが判明した。そこで精製法の検討を行うとともに合成ルートの見直しと溶解性向上タグの付加を行い、必要量を取得可能な合成経路を確立した。取得した鏡像VHH抗体の適切なフォールディング条件を見出し、天然型の標的タンパク質に対して特異的に結合することを明らかにした。また、鏡像VHH抗体をマウスに免疫した時に産生される抗体量を測定し、鏡像VHH抗体が天然型のVHH抗体と比較して免疫原性が低いことを実証した。また、別の標的タンパク質に結合親和性を示す鏡像VHH抗体の化学合成の確立に向けた検討を行った。上述の鏡像VHH抗体の化学合成で得られた知見を活用することで、溶解性等の問題をクリアし、容易に大量供給可能な合成ルートを確立した。さらに、化学合成の報告がない標的タンパク質の合成ルートの構築に着手した。ペプチドフラグメントの化学合成法とフラグメント連結経路の検討を行うとともに、溶解性向上タグをシステイン残基に選択的に導入することで、全長配列を構築した。その後、活性型タンパク質取得に向けたフォールディング操作を行い、組換えタンパク質と立体構造および受容体結合活性が同等であることを確認した。
Research representatives are looking forward to the development of a mirror molecule of VHH antibody called "mirror VHH antibody" to reduce immunogenicity and create new quality agents. This year, we have seen the development of new, disease-related target groups for the chemical synthesis of mirror-image VHH antibodies. VHH antibody acquisition and utilization of new target compounds, chemical synthesis of target compounds, chemical synthesis of target compounds with 200 amino acid residues The chemical synthesis of two kinds of VHH antibodies was established in the past year, and the solubility of candidate alignment intermediates was low. HPLC purification was difficult. The purification method is discussed in detail, and the solubility is increased to obtain the possible synthesis route. To obtain the mirror image of VHH antibody, the appropriate conditions are found, and the natural type of VHH antibody is found in the specific binding conditions. The amount of antibody produced when the mirror VHH antibody is immunized is determined, and the immunogenicity of the mirror VHH antibody is lower than that of the native VHH antibody. The chemical synthesis of VHH antibodies was established by the determination of binding affinities of different target proteins. The chemical synthesis of the mirror VHH antibody has been established due to the problems of knowledge utilization, solubility, etc., and easy mass supply. In addition, the report of chemical synthesis was carried out in the construction of chemical synthesis units. The chemical synthesis method of the protein, the synthesis method of the protein After the formation of the active type, the quality of the active type is obtained, and the operation of the active type is performed. The composition of the active type, the quality of the active type, and the binding activity of the active type are confirmed.

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
血管内皮増殖因子VEGFに対して特異的に結合する鏡像VHH抗体の探索
寻找特异性结合血管内皮生长因子VEGF的镜像VHH抗体
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    青木啓輔;野中元裕;小田幸穂;東克暁;眞鍋麻彩子;井貫晋輔;大野浩章;大石真也
  • 通讯作者:
    大石真也
免疫原性低減型低分子抗体とその製造法
降低免疫原性的低分子抗体及其制备方法
  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
免疫原性の低減を志向した鏡像VHH抗体 の開発
开发旨在降低免疫原性的镜像 VHH 抗体
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    青木啓輔;野中元裕;小田幸穂;東克暁;眞鍋麻彩子;木村寛之;井貫晋輔;大野浩章;大石真也
  • 通讯作者:
    大石真也
VEGF結合活性を示す鏡像VHH抗体の探索研究
具有 VEGF 结合活性的镜像 VHH 抗体的探索性研究
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    青木啓輔;野中元裕;小田幸穂;東克暁;眞鍋麻彩子;井貫晋輔;大野浩章;大石真也
  • 通讯作者:
    大石真也
京都大学大学院薬学研究科 創発医薬科学専攻 創薬有機化学分野
京都大学研究生院药学研究科、新兴药学系、药物发现有机化学系
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

青木 啓輔其他文献

青木 啓輔的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

相似国自然基金

基于新抗原受体可变域的赭曲霉毒素A竞争物与VHH抗体互作的亲和力调控机制
  • 批准号:
    32102067
  • 批准年份:
    2021
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
PirB重链VHH抗体的筛选及其治疗脑缺血损伤的研究
  • 批准号:
    81071060
  • 批准年份:
    2010
  • 资助金额:
    30.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
负载VHH抗体的乳酸杆菌防治轮状病毒腹泻的实验研究
  • 批准号:
    81070313
  • 批准年份:
    2010
  • 资助金额:
    32.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似海外基金

S100A10を標的とした抗腫瘍VHH抗体による胆管癌治療法の開発
使用针对 S100A10 的抗肿瘤 VHH 抗体开发胆管癌治疗
  • 批准号:
    24K11862
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 1.41万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
シナプス形成分子に対する新規VHH抗体を用いた人工シナプス形成調節因子の創出
使用针对突触形成分子的新型 VHH 抗体创建人工突触形成调节因子
  • 批准号:
    23KJ0516
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 1.41万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
多価型VHH抗体を基盤とした光免疫治療薬の開発
基于多价VHH抗体的光免疫治疗药物的开发
  • 批准号:
    22K07294
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 1.41万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
VHH抗体の欠点を克服するヘテロ2量体化「挟み込み」抗体の研究
异二聚化“夹心”抗体研究克服VHH抗体缺点
  • 批准号:
    20K05235
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 1.41万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Development of the next generation anti-influenza virus VHH antibody with high cross-reactivity
开发具有高交叉反应性的下一代抗流感病毒VHH抗体
  • 批准号:
    16K09943
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 1.41万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
The effect of payload conjugates on VHH antibody
有效负载缀合物对 VHH 抗体的影响
  • 批准号:
    16K17939
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 1.41万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了