核内受容体Nurr1を標的とする脳内出血治療戦略の確立

针对核受体Nurr1的脑出血治疗策略的建立

• 批准号: 22KJ2507
• 负责人: 木下 慶大
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2507/
• 关键词: 脳内出血; 核内受容体; Nurr1; ミクログリア; 軸索損傷

脳内出血は高い死亡率や重篤な後遺症を特徴とする疾患であるが、推奨される根本的治療薬は存在していない。そのため、病理形成機序の解明と治療薬候補化合物の探索・同定が求められる。これまでの我々の研究結果から、核内受容体Nurr1作動薬であるアモジアキン (AQ)、ヒドロキシクロロキンおよびC-DIM12が脳内出血病態に対して治療効果を発揮することが示された。しかしながら、Nurr1を治療標的とした研究結果について知見が断片的である。そのため、それらを明らかにし脳内出血に対する治療標的候補としてのNurr1の妥当性を明らかにすることを目的とした。マウス脳内出血モデルを用いて検討を行なった。C-DIM12の効果の用量依存性について検討するため100 mg/kgの用量で経口投与した結果、脳内出血後の運動機能障害が軽減され、神経細胞死が抑制された。加えて、活性化型ミクログリア・マクロファージの集積も抑制された。ただしその効果は、これまで検討を行なっていた50 mg/kgの用量で観察されたのと同程度であり、治療効果は頭打ちになっているものと考えられた。一方、Nurr1は誘導型一酸化窒素合成酵素 (iNOS) の転写を抑制することで抗炎症作用を示すことが報告されているためiNOSに着目したところ、C-DIM12とAQはともに脳内出血後のiNOS遺伝子発現レベルの上昇を抑制し、一酸化窒素由来酸化ストレスのマーカーであるニトロチロシンの発現も低下させた。そこで、iNOS阻害薬である1400Wを用いて検討を行なったところ、1400W (20 mg/kg, 1日2回) の腹腔内投与は脳内出血後の脳組織における酸化ストレスや炎症反応を抑制したが、神経軸索損傷や運動機能障害の軽減効果は限定的であった。

Higher 脳 hemorrhage は い mortality や Benedict な sequela を, 徴 と す る disorders で あ る が, push prize さ れ る fundamental treatment 薬 は exist し て い な い. Youdaoplaceholder0 そ ため, pathological formation sequence <s:1>, clarification と, exploration of therapeutic drug candidate compounds <e:1>, co-determination が, search for められる. こ れ ま で の I 々 の results か ら Nurr1 actuation, within the nuclear capacity body 薬 で あ る ア モ ジ ア キ ン (AQ), ヒ ド ロ キ シ ク ロ ロ キ ン お よ び C - DIM12 が 脳 hemorrhage pathological に し seaborne て treatment services fruit を 発 swing す る こ と が shown さ れ た. The results of the research on the treatment target of <s:1> た ながら and Nurr1を are に and た respectively. The knowledge of に and て is seen in the である of the が fragment. そ の た め, そ れ ら を Ming ら か に し 脳 hemorrhage に す seaborne る therapeutic target alternate と し て の Nurr1 の justice を Ming ら か に す る こ と を purpose と し た. Youdaoplaceholder1 ウス脳 internal bleeding モデ モデ を を seek を with て検 て検 なった. C - DIM12 の unseen fruit の dosage dependence に つ い て beg す 検 る た め dosage of 100 mg/kg の で 経 mouth cast with し た results, 脳 hemorrhage after の motor function handicap of が 軽 minus さ れ 経 cell death, god が inhibit さ れ た. The addition of えて, the activation type of えて ログリア ログリア · ロファ ジ ジ <s:1> accumulates <s:1> to inhibit された. た だ し そ の unseen fruit は, こ れ ま で 検 line for を な っ て い た dosage of 50 mg/kg の で 観 examine さ れ た の と with degree で あ り, treatment of unseen fruit は head dozen ち に な っ て い る も の と exam え ら れ た. One party, Nurr1 youdaoplaceholder7 inducible nitric acid nitrase (iNOS) の planning write を inhibit す る こ と で を anti-inflammatory role す こ と が report さ れ て い る た め iNOS に with mesh し た と こ ろ, C - DIM12 と AQ は と も に 脳 hemorrhage after の traces of iNOS 伝 son 発 now レ ベ ル の rise を restrain し acidification of the origins, the acidification smothering element ス ト レ ス の マ ー カ ー で あ る ニ ト ロ チ ロ シ ン の 発 now low も さ せ Youdaoplaceholder0. そ こ で, iNOS resistance against 薬 で あ る 1400 w を with い て 検 line for を な っ た と こ ろ, 1400 w (20 mg/kg, 1, 2) back の cast with intraperitoneal は 脳 hemorrhage after の 脳 organization に お け る acidification ス ト レ ス や anti inflammation 応 を inhibit し た が, god 経 axonal injury や motor function handicap of の 軽 cut sharper fruit は limit で あ っ た.

项目成果

マウス脳内出血病態に対するNurr1作動薬の作用比較

Nurr1激动剂对小鼠脑出血病理学影响的比较

• 发表时间: 2021
• 作者: 木下慶大;吉水文香;小谷俊介;倉内祐樹;関貴弘;香月博志
• 通讯作者: 香月博志

Mature Adult Mice With Exercise-Preconditioning Show Better Recovery After Intracerebral Hemorrhage.

• DOI: 10.1161/strokeaha.120.032201
• 发表时间: 2021-05
• 期刊: Stroke
• 影响因子: 8.3
• 作者: Kinoshita K;Hamanaka G;Ohtomo R;Takase H;Chung KK;Lok J;Lo EH;Katsuki H;Arai K
• 通讯作者: Arai K

Role of Small Ubiquitin-like Modifier (SUMO)-2/3 conjugation in a mouse model of intracerebral hemorrhage.

小泛素样修饰剂 (SUMO)-2/3 缀合在小鼠脑出血模型中的作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: Kinoshita K;Kurauchi Y;Seki T and Katsuki H.
• 通讯作者: Seki T and Katsuki H.

Therapeutic potential of prophylactic exercise for intracerebral hemorrhage.

• DOI: 10.4103/1673-5374.330606
• 发表时间: 2022-07
• 期刊: Neural regeneration research
• 影响因子: 6.1
• 作者: Kinoshita K;Chung KK;Katsuki H;Arai K
• 通讯作者: Arai K

Treadmill Exercise During Cerebral Hypoperfusion Has Only Limited Effects on Cognitive Function in Middle-Aged Subcortical Ischemic Vascular Dementia Mice.

• DOI: 10.3389/fnagi.2021.756537
• 发表时间: 2021
• 期刊: Frontiers in aging neuroscience
• 影响因子: 4.8
• 作者: Ohtomo R;Ishikawa H;Kinoshita K;Chung KK;Hamanaka G;Ohtomo G;Takase H;Wrann CD;Katsuki H;Iwata A;Lok J;Lo EH;Arai K
• 通讯作者: Arai K