核内受容体Nurr1を標的とする脳内出血治療戦略の確立

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脳内出血は高い死亡率や重篤な後遺症を特徴とする疾患であるが、推奨される根本的治療薬は存在していない。そのため、病理形成機序の解明と治療薬候補化合物の探索・同定が求められる。これまでの我々の研究結果から、核内受容体Nurr1作動薬であるアモジアキン (AQ)、ヒドロキシクロロキンおよびC-DIM12が脳内出血病態に対して治療効果を発揮することが示された。しかしながら、Nurr1を治療標的とした研究結果について知見が断片的である。そのため、それらを明らかにし脳内出血に対する治療標的候補としてのNurr1の妥当性を明らかにすることを目的とした。マウス脳内出血モデルを用いて検討を行なった。C-DIM12の効果の用量依存性について検討するため100 mg/kgの用量で経口投与した結果、脳内出血後の運動機能障害が軽減され、神経細胞死が抑制された。加えて、活性化型ミクログリア・マクロファージの集積も抑制された。ただしその効果は、これまで検討を行なっていた50 mg/kgの用量で観察されたのと同程度であり、治療効果は頭打ちになっているものと考えられた。一方、Nurr1は誘導型一酸化窒素合成酵素 (iNOS) の転写を抑制することで抗炎症作用を示すことが報告されているためiNOSに着目したところ、C-DIM12とAQはともに脳内出血後のiNOS遺伝子発現レベルの上昇を抑制し、一酸化窒素由来酸化ストレスのマーカーであるニトロチロシンの発現も低下させた。そこで、iNOS阻害薬である1400Wを用いて検討を行なったところ、1400W (20 mg/kg, 1日2回) の腹腔内投与は脳内出血後の脳組織における酸化ストレスや炎症反応を抑制したが、神経軸索損傷や運動機能障害の軽減効果は限定的であった。