ヘパラン硫酸が促進する哺乳類APLP1の神経細胞に対する機能分担化

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本研究ではアルツハイマー病に深く関与するAmyloid precursor protein (APP) familyの分子機能に着目している. これまでにAPP familyは神経細胞間のコミュニケーションの場であるシナプスを構造・機能的に支えていることが明らかとなっている. 特にAPLP1と呼ばれるAPP familyのパラログは, 他のAPP familyに対してシナプス形成を誘導する機能が顕著に見られることが知られている. 本研究では, APLP1がシナプスに特化するように機能分化を起こした分子進化機構の理解を試みる.申請者はAPLP1が哺乳類の共通祖先にて急速に進化したことを過去に報告した. この時期に際して, APLP1はヘパラン硫酸糖鎖との相互作用部位を獲得したと予測した. ヘパラン硫酸はAPP family分子間の接着を誘導し, かつシナプス形成にはAPP familyの多量体化が必要であることが示唆されていることから, ヘパラン硫酸とAPLP1の相互作用がシナプスに対する機能分化を説明できるのではないかと仮説を立てた.初めにヘパラン硫酸分解酵素であるヘパリナーゼI/IIIを利用して, APLP1の多量体化にヘパラン硫酸が関わるかを検証した. しかし, ヘパラン硫酸抗体が機能せず, 系として確立できなかった. そこで上記のヘパラン硫酸相互作用部位を変異させたAPLP1を用いて, 申請者はAPLP1の多量体化状態を調べた. その結果, 変異型APLP1は多量体を形成しにくいことが生化学的にわかった. 今後はこの変異型APLP1を用いて, ヘパラン硫酸依存的にAPLP1と相互作用する分子を質量分析法を用いて同定する. そして, ヘパラン硫酸が駆動するそれら分子間相互作用およびAPLP1の多量体化がシナプス形成に寄与するかを検証する予定である.