A study on restroration of glucocorticoid sensitivity by regulating SR protein

调节SR蛋白恢复糖皮质激素敏感性的研究

• 批准号: 24658266
• 负责人: TANAKA AKANE
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Tokyo University of Agriculture and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24658266/
• 关键词: 治療; 薬剤反応性; リンパ腫・白血病; アレルギー; 免疫学; シグナル伝達; 獣医学; アレルギー・喘息

Glucocorticoid (GC) resistance loses therapeutic options for patients with hematopoietic malignancies. Here we present the novel strategy to overcome GC resistance by modulating splicing regulation of GC receptors (GR) in acute lymphoblastic leukemia (ALL). Dexamethasone exhibited its effects on GC resistant ALL cells when it was administered with a NF-kappaB inhibitor. NF-kappaB inhibition reduced PU.1 and serine-arginine-rich (SR) protein p30c, leading to the increase in a functional isoform but not a dominant negative isoform of GR. PU.1 silencing upregulated total GR pre-mRNA expression, though SRp30c silencing elevated the functional GR. Blocking of the SRp30c binding site in GR pre-mRNA with complementary oligonucleotide restored GC resistance in vivo. We provide the first evidence that NF-kappaB activation induces GC resistance by promoting GR splicing with SRp30c, and blocking of SRp30c binding to GR pre-mRNA accelerates the GC sensitivity by inducing the functional GR.

糖皮质激素（GC）抵抗使造血系统恶性肿瘤患者失去治疗选择。在这里，我们提出了新的战略，以克服GC耐药的调节剪接调控GC受体（GR）在急性淋巴细胞白血病（ALL）。当地塞米松与NF-κ B抑制剂一起给药时，地塞米松对GC耐药ALL细胞表现出其作用。NF-κ B抑制减少PU.1和富含丝氨酸-精氨酸（SR）的蛋白p30 c，导致增加的功能亚型，但不是一个显性负性的GR亚型。PU.1沉默上调总GR前mRNA的表达，虽然SRp 30 c沉默提高功能GR。SRp 30 c结合位点的GR前mRNA与互补寡核苷酸阻断恢复GC抗性在体内。我们提供了第一个证据表明NF-κ B激活通过促进GR与SRp 30 c的剪接诱导GC抗性，并且阻断SRp 30 c与GR前mRNA的结合通过诱导功能性GR加速GC敏感性。

项目成果

NF-kBの機能阻害によるリンパ球性白血病のグルココルチコイド耐性解除効果

抑制NF-kB功能缓解淋巴细胞白血病糖皮质激素抵抗的作用

• 发表时间: 2013
• 作者: 松田彬、田中あかね;他
• 通讯作者: 他

Splicing regulation of glucocorticoid receptor isoforms in lymphocytes with glucocoriticoid resistance

具有糖皮质激素抵抗的淋巴细胞中糖皮质激素受体亚型的剪接调节

• 发表时间: 2013
• 作者: 田中あかね、松田彬;他
• 通讯作者: 他

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The JNk/NFkappaB pathway is required to activate murine lymphocytes induced by a sulfated polysaccharide from Ecklonia cava.

JNk/NFkappaB 途径是激活昆布硫酸化多糖诱导的小鼠淋巴细胞所必需的。

• 发表时间: 2013
• 期刊: Biochim. Biophys. Acta.
• 作者: Ahn G;Bing SJ;Kang SM;Lee WW;Lee SH;Matsuda H;Tanaka A;Cho IH;Jeon YJ;Jee Y.
• 通讯作者: Jee Y.

肥満細胞腫における分子標的治療法の最近の知見（J-Vet）

肥大细胞肿瘤分子靶向治疗的最新发现 (J-Vet)

• 发表时间: 2012
• 作者: 田中あかね;雨貝陽介;松田浩珍
• 通讯作者: 松田浩珍