顎関節関節円板におけるホメオスタシス維持解明への挑戦

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本研究の目的は、顎関節内障の病態形成に関節内の低酸素状態が関わっていることから、低酸素が線維軟骨組織である顎関節関節円板の変性・破壊にどのように関わっているのかを解明することである。細胞外マトリックスが単なる不活性な細胞間の詰め物ではなく、絶えずリモデリングを繰り返し、細胞の増殖、分化、移動、形態形成などに影響を与えていることが明らかとなってきた。細胞外マトリックスの分解を司る代表的な酵素群としてマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）と軟骨基質分解酵素（ADAMTS）がある。申請者らは、顎関節関節円板細胞を低酸素と炎症性サイトカイン下で培養し、MMPとADAMTSの発現上昇をこれまでに報告してきた。しかし、低酸素状態が顎関節関節円板細胞、組織への明確な関与を解明できなかった。最近になり、他関節領域で関節軟骨変性にMMPやADAMTSの上流シグナルであるHIFファミリー分子の関与が報告されてきた。申請者はHIF-1α（組織の修復・維持に関わる）とHIF-2α（組織の変性・破壊に関わる）が顎関節関節円板の形態的な恒常性維持に関与していると考え、研究の着想に至った。実験条件としては、低酸素状態0.5, 1, 2, 3, 4, 5%を設定した。本年度の研究結果は次の通りである。①炎症性サイトカイン（IL-1β）を添加し各低酸素下で培養した顎関節関節円板細胞を用い、分子生物学的手法（real-time RT-PCR法）により遺伝子発現解析したところ、軟骨基質分解酵素（ADAMTS-4とADAMTS-5）が1%の低酸素下で有為に発現上昇した。②IL-1β添加することで低酸素誘導因子（HIF-1αとHIF-2α）の遺伝子発現が上昇する傾向を認めた。③各低酸素条件下とHIF-2α, 軟骨基質分解酵素（ADAMTS-4とADAMTS-5）の遺伝子発現傾向に明らかな相関性は認めなかった。