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ストレスシグナルは角膜内皮の老化と炎症を制御しえるのか

压力信号可以控制角膜内皮老化和炎症吗？

基本信息

批准号：
15K15635
负责人：
石倉涼子
金额：
$ 2.41万
依托单位：
Tottori University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-01 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15K15635/
关键词：
角膜内皮角膜

项目摘要

角膜内皮細胞の無菌性炎症や感染ストレスによる損傷をうけると想定される。そこでストレスシグナル経路の概要を探るため、酸化および糖化ストレス産物、アミロイドα（SAA）、アミロイドβ、補体C3a, 熱ショックタンパク、DNA結合タンパクのHigh mobility group box 1(HMGB1)、CpG DNA, ウイルス感染など多岐にわたる刺激に応答する経路を統括しえる経路を同定することを試みた。まず、角膜内皮の転写ネットワークモデルを作成し候補レセプターや転写因子群を抽出した。刺激分子群を用いたスクリーニングをおこなった結果、天然免疫系の認識経路であるToll like receptor 9(TLR9)の経路の重要性が想定された。培養角膜内皮細胞を用いた検証の結果、TLR9はこれらの刺激によるⅠ型インターフェロン（IFN）誘導に必須であることが判明した。さらにダメージ関連分子パターン（DAMP）刺激のスクリーニングの結果、Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE)がその重要な認識レセプターとして想定された。RAGEは　これまで酸化および糖化ストレス産物を主として認識すると考えられていたが、角膜内皮細胞においてRAGEはTLR9と関連してⅠ型IFN応答を誘導していた。この経路はウイルス感染においても機能しており、無菌性炎症や感染応答の重要な経路であることが示唆された。次にⅠ型IFNがいかに誘導されるかを検討するため誘導にかかわる転写因子のスクリーニングを行い、責任転写因子としてInterferon regulatory factor 7（IRF7）を同定した。IRF7の欠損角膜内皮細胞を遺伝子編集により作成して検証した結果、IRF7欠損角膜内皮細胞はⅠ型IFN応答が高度に阻害されることが判明した。

Aseptic inflammation and infection of corneal endothelial cells A brief overview of the pathway, acidification and glycosylation products, complement alpha (SAA), complement beta, complement C3a, heat exchanger, DNA binding complex High mobility group box 1(HMGB1), CpG DNA, and the pathway of response to stimuli from diverse infections. Corneal Endothelium-related Growth Factor Group is extracted as a candidate. The importance of Toll like receptor 9(TLR9) pathway in the understanding of the natural immune system is considered. The results of the study on cultured corneal endothelial cells indicate that TLR9 must be induced by type I interferon. In addition, the important understanding of Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) has been revealed as a result of the stimulation of DAMP (Damp-related molecule). RAGE is the first type of interferon that can be induced in corneal endothelial cells. The infection pathway is functional, sterile and infectious. The second type of IFN is induced by the interaction factor 7 (IRF7), and the third type of IFN is induced by the interaction factor 7. The results of this study indicate that IRF7 is highly resistant to type I IFN.