免疫細胞の肺胞移植による肺高血圧症、心不全の治療の試み

尝试通过肺泡移植免疫细胞治疗肺动脉高压和心力衰竭

• 批准号: 16K15444
• 负责人: 市来 俊弘
• 金额: $ 2.16万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16K15444/
• 关键词: 肺胞移植; マクロファージ; 肺高血圧症; hypoxia-inducible factor; 分子血管学

肺胞蛋白症がGM-CSF受容体の変異により生じ、正常のマクロファージを肺へ移植することにより治療できることが報告されている。（Nature 2014;54:450）。これまでの研究において、マクロファージ選択的にHypoxia-inducible factor (HIF)-1αを欠損したマウスでは低酸素暴露(10%O2,　3週間)による肺動脈圧の上昇が抑制されることを明らかにした(現在論文投稿中)。そこで、HIF-1α欠損マクロファージの肺胞移植に同様の効果があるかを本年度検討した。マクロファージ選択的HIF-1α欠損マウスの骨髄由来マクロファージを正常マウスの肺に移植した。浅い麻酔下で、口腔内後部に２００万細胞/50μｌ（ＰＢＳ）を投与し、呼吸により肺への移植をはかった。その後低酸素チャンバーにて3週間飼育した。正常マウス由来のマクロファージを投与した群に比べ、HIF-1α欠損マクロファージを投与したマウスでは肺高血圧が軽減されていた　(右室収縮期血圧48mmHg 対 24mmHg, n=2)。HIF-1α欠損マクロファージを移植し、正常酸素濃度で飼育したマウスの右室収縮期圧は21mmHg（n=5）であったので、肺高血圧モデルの作成には問題なく、HIF-1α欠損マクロファージの移植により肺高血圧が軽減されたものと考えられる。このHIF-1α欠損マクロファージではCre¬-recombinaseが発現している。その抗体により肺より抽出した蛋白をウエスタンブロット法にて解析したところ、弱いながらCreの発現があり、投与したマクロファージが肺内へ到達していると考えられた。まだ実験数が少ないため、今後再現性を確認するとともに、移植したマクロファージの局在や肺における遺伝子発現の変化などを検討していく必要がある。また左室肥大・心不全モデルなどでも検討したい。

It is reported that pneumocytoma can be treated due to changes in GM-CSF receptors and normal lung transplantation.（Nature 2014;54:450）。In this study, Hypoxia-inducible factor (HIF)-1α was found to be deficient in response to hypoxia exposure (10%O2, 3 weeks), which inhibited the rise in pulmonary pressure. This year's review of HIF-1 deficiency HIF-1α is selected from the group consisting of: 2 million cells/50μl (PBS) were injected into the lower part of the mouth, and the lungs were transplanted into the lower part of the mouth. After 3 weeks of incubation, The origin of HIF-1 is related to pulmonary hypertension (RVP 48mmHg, n=2). HIF-1α deficiency caused transplantation, normal acid concentration, right ventricular systolic pressure of 21mmHg (n=5), pulmonary hypertension caused transplantation, HIF-1α deficiency caused transplantation, pulmonary hypertension caused transplantation. The HIF-1α deficiency was detected by Cre-recombination. The antibody is extracted from the lung and the protein is extracted from the lung. In the future, it is necessary to investigate the occurrence of the disease in the lung, and to confirm the future reproducibility. Left ventricular hypertrophy, cardiac insufficiency, heart failure