Pathogenesis and mechanisms of cytokine storm in cynomolgus macaques infected with influenza virus

流感病毒感染食蟹猴细胞因子风暴的发病机制及机制

• 批准号: 18K15117
• 负责人: 鈴木 紗織
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University (2023)Shiga University of Medical Science (2018-2019)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-12-19 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K15117/
• 关键词: サイトカイン; 免疫チェックポイント分子; インフルエンザウイルス; SARS-CoV2; IL-6; インフルエンザ; カニクイザル; 重篤化因子; サイトカインストーム; 免疫抑制因子; TGFb

本研究では、免疫抑制因子および抑制性サイトカインに着目し、インフルエンザの重篤化に関与する寄与因子を同定することを目的としている。 まず2017年に分離された高病原性H7N9鳥インフルエンザウイルスを12頭のカニクイザルに感染させ、抗インフルエンザ薬であるOseltamivir, Zanamivir, Baloxavir及びコントロールとして蒸留水をそれぞれ3頭のカニクイザルに5日間投与した(Baloxavirのみ感染後1日目のみ投与)。感染8日目に安楽殺したが、コントロール群の1頭のみ感染3日目でエンドポイントに達し安楽殺した。 ウイルス量はコントロール群で最も多く検出され、特にエンドポイント個体を重症化個体とした。薬剤投与群ではOseltamivir>Zanamivir>Baloxavirの順に検出されたウイルス量が少なかった。さらにサルの末梢血サンプルを用いて、フローサイトメトリーにて免疫抑制因子の発現を解析したところ、どの群も感染3日目でCD4T細胞が多く動員されていた。またPD-1、CTLA-4、TIGIT、LAG-3は感染前や非感染群と比べて、感染後に発現の増加が見られ、コントロール群において顕著だった。さらに、CD8T細胞中のPD-1及びTIGITに関して重症化個体における発現量が特に高く、薬剤投与群はこれらの免疫抑制因子は感染8日目には感染前と同程度の発現まで低下していた。サイトカイン産生量では、重症化個体のIFNa, IFNb, IFNg及びIL-6の産生が他個体より多かったが、IL-10に関しては同程度だった。この結果より、PD-1, TIGITがIFNsやIL-6といった炎症性サイトカインと相互作用して重篤化に関与していることが示唆された。現在は研究中断中であり、再開後詳細に解析する予定である。

The aim of this study is to identify immunosuppressive factors and inhibitory factors associated with reactivation. In 2017, the highly pathogenic H7N9 virus was isolated from 12 infected birds, and resistant to Oseltamivir, Zanamivir, Baloxavir, and Urovira. The virus was isolated from 3 infected birds and administered during the day (Baloxavir was administered 1 day after infection). 8 days after infection, one of the infected individuals was killed. 3 days after infection, the infected individual was killed. It is the most important part of the group to improve the quality of life. Oseltamivir>Zanamivir>Baloxavir's order is to reduce the number of shots. CD4 T cells were mobilized on the third day of infection. PD-1, CTLA-4, TIGIT, LAG-3 are both pre-infection and non-infection groups, and they appear to increase after infection. The expression of PD-1 and TIGIT in CD8 T cells was significantly higher in severe individuals than in those infected with CD8 T cells. The production of IFNa, IFNb, IFNg and IL-6 in severe and severe individuals is related to the production of IL-10 in different individuals. As a result, PD-1, TIGIT, IFNs, IL-6 and IL-6 interact with each other in an inflammatory manner. Now I will study the interruption, and then I will analyze it in detail.

项目成果

カニクイザルを用いた不活化全粒子インフルエンザワクチンの前臨床試験

食蟹猴灭活全颗粒流感疫苗的临床前研究

• 发表时间: 2018
• 作者: Sekiya T;Mifsud EJ;Ohno M;Nomura N;Sasada M;Fujikura D;Daito T;Shingai M;Ohara Y;Nishimura T;Endo M;Mitsumata R;Ikeda T;Hatanaka H;Kitayama H;Motokawa K;Sobue T;Suzuki S;Itoh Y;Brown LE;Ogasawara K;Kino Y;Kida H;鈴木紗織;鈴木紗織
• 通讯作者: 鈴木紗織

Inactivated whole influenza virus particle vaccine induces potent immune responses in cynomolgus macaques

灭活全流感病毒颗粒疫苗在食蟹猴中诱导强效免疫反应

• 发表时间: 2018
• 作者: Sekiya T;Mifsud EJ;Ohno M;Nomura N;Sasada M;Fujikura D;Daito T;Shingai M;Ohara Y;Nishimura T;Endo M;Mitsumata R;Ikeda T;Hatanaka H;Kitayama H;Motokawa K;Sobue T;Suzuki S;Itoh Y;Brown LE;Ogasawara K;Kino Y;Kida H;Saori Suzuki
• 通讯作者: Saori Suzuki

H7N9亜型鳥インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ阻害薬耐性変異とその病原性

H7N9禽流感病毒神经氨酸酶抑制剂耐药突变及其致病性

• 发表时间: 2018
• 作者: Sekiya T;Mifsud EJ;Ohno M;Nomura N;Sasada M;Fujikura D;Daito T;Shingai M;Ohara Y;Nishimura T;Endo M;Mitsumata R;Ikeda T;Hatanaka H;Kitayama H;Motokawa K;Sobue T;Suzuki S;Itoh Y;Brown LE;Ogasawara K;Kino Y;Kida H;鈴木紗織
• 通讯作者: 鈴木紗織