新規ＨＣＶ／ＧＢＶ－Ｂキメラウイルスによる革新的Ｃ型肝炎霊長類モデルの構築

使用新型 HCV/GBV-B 嵌合病毒构建创新型丙型肝炎灵长类动物模型

• 批准号: 13J01032
• 负责人: 鈴木 紗織
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J01032/
• 关键词: C型肝炎; 新世界ザル; GBV－B; 動物モデル; ワクチン; NK細胞; HCV; GBV-B; キメラウイルス; マーモセット; タマリン; シュードタイプウイルス; depletion

C 型肝炎のワクチン開発に必要な安全性・有効性評価や C 型肝炎の病態解析には大きな障害が存在する。その障害の一つとして適切な感染モデルがないことが挙げられる。本研究ではこのブレイクスルーを目標として、C型肝炎ウイルス（HCV）と新世界ザルに肝炎を引き起こすGBウイルスB（GBV－B）に着目し新世界ザル指向性 HCV/GBV-B キメラウイルスの構築を目指した。昨年度に作製したGBV-B/HCVキメラウイルスがマーモセットに感染はしたものの持続感染は示さなかったことから、持続感染へのメカニズムをGBV－B感染サルを用いて解析した。すると急性感染後にウイルスが排除される場合は、NK細胞のうち細胞障害活性マーカー（CD335、CD159a）を表出しているNK細胞（CD3-CD56dimCD16+）の割合がウイルスの動態に少し遅れて平行に増減していることがわかった。一方で慢性感染を起こしたGBV－B感染タマリンの慢性期を解析すると、GBV-B非感染サルと同程度の低い割合を示していた。このことから、GBV－B感染において急性期後にクリアランスされるにはNK細胞の細胞障害活性が重要であることが示唆された。さらに液性免疫の視点から解析すると、慢性感染個体では血漿中の抗core、E2、NS3抗体価の誘導の遅延および低い抗体価が検出された。E2に関しては中和抗体のターゲットになるため、抗E2抗体に中和活性がある可能性が考えられる。以上の結果から、持続感染にはNK細胞の細胞傷害活性と抗体誘導が重要な因子であることが示唆された。今後は、昨年度までに確立したCD8 depletionの方法を用いて、細胞傷害活性を弱めたサルにキメラウイルスを接種し、より効率よくウイルスが増殖できるモデルに改良したい。

Hepatitis C の ワ ク チ ン open 発 に な necessary working safety, with a review of the 価 や hepatitis C の pathological parsing に は big き な handicap of が exist す る. A つ そ の handicap of の と し て appropriate な infection モ デ ル が な い こ と が 挙 げ ら れ る. This study で は こ の ブ レ イ ク ス ル ー を target と し て, hepatitis C ウ イ ル ス (HCV) と new world ザ ル に hepatitis を lead き up こ す GB ウ イ ル ス B (GBV - B) に mesh し new world ザ ル directivity HCV/GBV - B キ メ ラ ウ イ ル ス の build を refers し た. Yesterday the annual に cropping し た GBV - B/HCV キ メ ラ ウ イ ル ス が マ ー モ セ ッ ト に infection は し た も の の hold 続 infection は shown さ な か っ た こ と か ら, 続 infection へ の メ カ ニ ズ ム を GBV - B infection サ ル を with い て parsing し た. す る と after acute infection に ウ イ ル ス が exclude さ れ る は, NK cells の う ち cells handicap of active マ ー カ ー (CD335, CD159a) を table out し て い る NK cells (CD3 - CD56dimCD16 +) の cut close が ウ イ ル ス の less dynamic に し 遅 れ て parallel に rights reduce し て い る こ と が わ か っ た. One party で chronic infection を up こ し た GBV - B infection タ マ リ ン の chronic を parsing す る と, GBV - B infection サ ル と の low cut close を い and shown the same extent し て い た. こ の こ と か ら, GBV - B infection に お い て after acute に ク リ ア ラ ン ス さ れ る に は NK cells の handicap of active が important で あ る こ と が in stopping さ れ た. さ ら に fluid immunity の viewpoints か ら parsing す る と, chronic infection, individual で は の core, E2, NS3 antibody in plasma 価 の induced の 遅 delay お よ び low い antibody 価 が 検 out さ れ た. E2に is related to the て て neutralizing antibody <s:1> タ に ゲットになるため ゲットになるため and the がある possibility of neutralizing activity of anti-e2 antibody に が examination えられる. の above results か ら, 続 infection に は の cell damage activity of NK cells と antibody induction が important factor な で あ る こ と が in stopping さ れ た. Future は, yesterday's annual ま で に establish し た CD8 depletion の way を with い て activity, cell damage を weak め た サ ル に キ メ ラ ウ イ ル ス を vaccination し, よ り sharper rate よ く ウ イ ル ス が raised colonization で き る モ デ ル に improved し た い.

项目成果

京都大学霊長類研究所人類進化モデル研究センター 明里研

京都大学灵长类研究所人类进化模型研究中心 Akari 实验室

GBV-B感染マーモセット/タマリンにおける慢性化移行には液性免疫応答の遅延が関与する

GBV-B 感染的狨猴/狨猴的慢性转变涉及体液免疫反应延迟

• 发表时间: 2014
• 作者: ○鈴木紗織;東濃篤徳;森健一;片貝祐子;齊藤暁;槇昇;明里宏文
• 通讯作者: 明里宏文

Increased expression of the regulatory T cell-associated marker CTLA-4 in bovine leukemia virus infection.

牛白血病病毒感染中调节性 T 细胞相关标记物 CTLA-4 的表达增加。

• DOI: 10.1016/j.vetimm.2014.10.006
• 发表时间: 2015
• 期刊: Veterinary immunology and immunopathology
• 影响因子: 1.8
• 作者: Suzuki S;Konnai S;Okagawa T;Ikebuchi R;Nishimori A;Kohara J;Mingala CN;Murata S;Ohashi K
• 通讯作者: Ohashi K

新世界ザルにおける液性免疫応答の機能低下は霊長類肝炎ウイルスの持続感染に寄与する

新大陆猴体液免疫反应下降导致灵长类肝炎病毒持续感染

• 发表时间: 2015
• 作者: 鈴木紗織;東濃篤徳;森健一;大出裕高;松岡和弘;岩谷靖雅;杉浦亙;片貝祐子;槇昇;明里宏文.
• 通讯作者: 明里宏文.

The delayed humoral immune responses may be associated with the development of chronic GBV-B infection.

体液免疫反应延迟可能与慢性 GBV-B 感染的发生有关。

• 发表时间: 2013
• 作者: Saori Suzuki;Atsunori Higashino;Kenichi Mori;Yuko Katakai;Akatsuki Saito;Noboru Maki;Hirofumi Akari
• 通讯作者: Hirofumi Akari