遺伝性肺動脈性肺高血圧症の新規治療薬の開発

遗传性肺动脉高压治疗新药的研制

• 批准号: 20K17210
• 负责人: 清水 峻志
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Showa University (2023)The University of Tokyo (2020-2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-12-19 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17210/
• 关键词: 遺伝性肺動脈性肺高血圧症; トラゾドン; 肺動脈性肺高血圧症

小胞体ストレス応答の支流であるPERK又はその下流に位置するEIF2シグナリング(ISR形成)との間にpositive feedbackが生じることにより、細胞死に至る。EIF2シグナリングとは、翻訳開始因子eIF2aの活性化によるISR形成、ATF4の翻訳促進による発現量増加、そしてアポトーシス誘導因子CHOP遺伝子の転写活性化による発現増加、と連続するシグナル経路である。既存のISR又はEIF2阻害化合物は副作用や薬理動態的な問題のため、実用化に至っていない。最近抗うつ薬として上市されているトラゾドンにEIF2阻害作用があることが報告された(Brain, 2017)。そこで、研究代表者はトラゾドン類縁体に着目するに至った。トラゾドンのEIF2阻害作用の詳細な作用機序は未解明である。トラゾドンは肝臓でTriazolopyridineとPhenylpiperazineに代謝される。Phenylpiperazineはセロトニン作動薬の活性があることが報告されているが、Triazolopyridineの薬理作用は不明である。私たちはATF4 luciferase assay及びトランスクリプトーム解析により、Trazodone・Triazolopyridine・Phenylpiperazineの阻害作用を比較検証した。その結果、Triazolopyridineに最も強い阻害作用を認めた。またTriazolopyridineの化学構造はEIF2阻害活性の強いインドール類縁体と似ている。そこで、薬物動態や安全性が担保されたトラゾドンを起点とし、Triazolopyridine基を構造展開することにより、新規EIF2阻害薬の開発を目指している。

EIF2 is the downstream position of the cell, and the positive feedback is generated during the formation of ISR. EIF2 gene activation, ISR formation due to turnover initiation factor eIF2a, increased occurrence due to turnover promotion of ATF4, increased occurrence due to turnover induction factor CHOP gene activation, and increased interaction pathway. Both ISR and EIF2 inhibitor compounds have side effects and dynamic problems, and their application to the environment is critical. Recently, EIF2 has been reported as a barrier to EIF2 damage (Brain, 2017). The research representative is responsible for the research and development of the project. The detailed mechanism of EIF2 inhibition is still unclear. Triazolopyridine and Phenylpiperazine are metabolized in the liver. Phenylpiperazine has been reported to be active in the presence of Triazolopyridine, but its pharmacological effects are unknown. Comparison of ATF4 Luciferase Assay and Trazodone·Triazolopyridine·Phenylpiperazine Inhibitory Effects Triazolopyridine is the most potent inhibitor. The chemical structure of Triazolopyridine is similar to that of its EIF2 inhibitor. For example, the safety of biological dynamics is guaranteed by the starting point of triazolopyridine-based structural development, and the new EIF2 development guidance is provided.

项目成果

PERK-Mediated Suppression of microRNAs by Sildenafil Improves Mitochondrial Dysfunction in Heart Failure

• DOI: 10.1016/j.isci.2020.101410
• 发表时间: 2020-08-21
• 期刊: ISCIENCE
• 影响因子: 5.8
• 作者: Shimizu, Takashi;Taguchi, Akashi;Wada, Youichiro
• 通讯作者: Wada, Youichiro

PERK inhibition attenuates vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension caused by BMPR2 mutation

• DOI: 10.1126/scisignal.abb3616
• 发表时间: 2021-01-26
• 期刊: SCIENCE SIGNALING
• 影响因子: 7.3
• 作者: Shimizu, Takashi;Higashijima, Yoshiki;Wada, Youichiro
• 通讯作者: Wada, Youichiro

Perk Inhibition Ameliorates Pulmonary Vascular Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension With Bmpr2 Mutation

Perk 抑制可改善 Bmpr2 突变肺动脉高压患者的肺血管重塑

• 发表时间: 2020
• 作者: Shimizu Takashi;Higashijima Yoshiki;Kanki Yasuharu;Nakaki Ryo;Kawamura Takeshi;Urade Yoshihiro;Wada Youichiro
• 通讯作者: Wada Youichiro

肺動脈性肺高血圧症の新規治療ターゲットとしてのPERKの同定

确定 PERK 作为肺动脉高压的新治疗靶点