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炎症収束性脂質レゾルビンE2の安定化を基盤とした高活性等価体の創出

基于炎症收敛脂质分解素 E2 的稳定性创建高活性等效物

基本信息

批准号：
21K15215
负责人：
藤原広一
金额：
$ 3万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15215/
关键词：
レゾルビン安定等価体構造活性相関研究脂肪酸抗炎症活性

项目摘要

ω-3系脂肪酸の代謝物であるレゾルビンE類（RvEs）は非常に強力な炎症収束作用を有するため、新規抗炎症薬のリード構造として注目を集めている。しかし、RvEsのポリエン構造が化学的に不安定であり、酸・塩基、酸素、光などで分解され、さらに生体内ではβ位やω位近傍がβ酸化やω酸化されることによって、分解・不活性化されてしまう。このため、安定等価体の創出や作用機序および構造活性相関の解明が求められている。本研究では、独自に見出したRvE2の安定等価体CP-RvE2およびBZ-RvE2の更なる安定化による高活性誘導体の創出を目指した。すなわち、代謝部位であるβ位およびω末端に置換基を導入することでβ酸化やω酸化による分解を抑制し、代謝的安定性を向上させることで高活性等価体を得られると考えた。まずは、効率的にβ位およびω位に置換基を導入した誘導体の合成法確立を行い、その後、導入した置換基の立体的・電子的性質が代謝安定性および抗炎症活性に与える影響を明らかにし、β酸化・ω酸化に対して安定で高活性な誘導体の創出を目指した。CP-RvE2とBZ-RvE2のβ位とω位に効率的に置換基を導入できる合成法の確立を目指し、β位部位とω末端部位を段階的に導入することで、両方の側鎖を任意に導入できる合成経路を確立することができた。さらに確立した合成法を用いることで、複数の誘導体の合成を完了した。今後は合成した誘導体を用いて抗炎症活性の評価および安定性試験を行い、高活性誘導体の創出を目指していく。

Omega-3 fatty acid metabolites (RvEs) are very potent inflammatory inhibitors and new anti-inflammatory agents. The structure of RvEs is chemically unstable, acidic, acidic, photolytic, and in vivo, β-and ω-sites are near β-and ω-sites. The mechanism of formation and structural activity of the stable and stable bodies is discussed. In this study, we have independently identified the stable isoforms CP-RvE2 and BZ-RvE2 and pointed to the creation of highly active inducers for further stabilization. The β-site and ω-terminal substitution groups are introduced, β-acidification and ω-acidification are inhibited, metabolic stability is improved, and highly active isoforms are obtained. The synthesis method of inducer with substitution group at β-and ω-positions of the enzyme is established, and the properties of steric and electron of substitution group are introduced. The effects of metabolic stability, anti-inflammatory activity and β-acidification on the synthesis of inducer with high activity are indicated. CP-RvE2 and BZ-RvE2 are introduced into the substitution base of β-position and ω-position efficiency. The synthesis method is established by introducing the substitution base of β-position and ω-terminal position into the synthesis route. The synthesis of complex molecules has been completed. In the future, the evaluation of anti-inflammatory activity and stability test of synthetic inducer will be carried out, and the creation of high activity inducer will be pointed out.

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

強力な抗炎症活性を有するレゾルビンE1の安定誘導体の創出研究

具有强抗炎活性的resolvin E1稳定衍生物的创制研究

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
小坂篤生;藤原広一;渡邉瑞貴;周東智
通讯作者：
周東智

Design and Synthesis of Cyclopropane Congeners of Resolvin E3, an Endogenous Pro-Resolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents.

Resolvin E3 的环丙烷同系物的设计和合成，Resolvin E3 是一种内源性促拆分脂质介质，作为其稳定等效物。

DOI：
10.1021/acs.joc.2c01110
发表时间：
2022
期刊：
The Journal of Organic Chemistry
影响因子：
0
作者：
(2)Arai S;Fujiwara K;Kojima M;Aoki-Saito H;Yatomi M;Saito T;Koga Y;Fukuda H;Watanabe M;Matsunaga S;Hisada T;Shuto S
通讯作者：
Shuto S

レゾルビンE4およびdeoxy体の合成研究

消旋素E4及其脱氧形式的合成研究